Science：对抗与年龄相关的VEGF信号不足可促进健康衰老和延长寿命

2021年7月30日讯/生物谷BIOON/---所有的体细胞都依赖血管来提供氧气和其他血液携带的物质，在某些情况下，还依赖血管内皮衍生的旁分泌因子。与其他器官系统一样，血管系统也会经历衰老，从而导致功能逐渐退化。鉴于血管对器官稳态的核心作用，有人假设血管衰老是机体衰老的上游的起始因素，但对这一主张的实验支持是有限的。血管衰老涉及大血管和小血管，后者的特点是毛细血管稀少，即与年龄有关的不能保持足够的微血管密度（microvascular density, MVD）。防止MVD减少的一个关键稳态机制依赖于血管内皮生长因子（VEGF）的血管生成活性，由于其缺氧诱导性，它不断地补充失去的血管并使血管供应与组织需求相匹配。VEGF在衰老过程中不能这样做到这一点的原因尚不清楚。

血管功能受损预计会扰乱器官稳态，从而促进年龄相关性的虚弱和疾病产生。因此，抵制血管衰老的关键方面可能是缓解这些症状的有效方法。假设衰老中的血管供应不足是由VEGF信号不足引起的，主要是（但不完全是）因为它在防止毛细血管损失方面起着不可或缺的作用，这促使以色列研究人员在一项新的研究中探究了确保VEGF信号维持在年轻时的水平是否能校正毛细血管损失及其后遗症。在血管功能恶化是多器官功能障碍的上游驱动因素的前提下，他们设想这种校正可能提供全面的老年保护。相关研究结果发表在2021年7月30日的Science期刊上，论文标题为“Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span”。

尽管在小鼠衰老过程中，VEGF的产生没有明显减少，但纵向监测显示，VEGF在多个关键器官中的信号传递大大减少。这与可溶性VEGFR1（sVEGFR1）产生的增加有关，这是通过VEGFR1 mRNA的选择性剪接及其捕获VEGF的活性的年龄相关变化产生的。

通过使用转基因VEGF功能获得系统或腺相关病毒（AAV）辅助的VEGF转导，适度增加循环的VEGF，可以保持更年轻的VEGF信号水平，并提供保护以防止与年龄有关的毛细血管损失、损害灌注和下降的组织氧合。衰老的标志，如线粒体功能障碍、代谢灵活性受损、内皮细胞衰老和炎症反应，在经VEGF处理的小鼠中得到缓解。

VEGF和血管改变在年龄相关表型中的中心地位。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abc8479。

相反，通过有条件地诱导内皮细胞中的转基因sFlt1表达而使VEGF丧失功能，加速了这些与年龄有关的不良表型的产生。经VEGF处理的小鼠寿命更长，健康寿命更长，这体现在腹部脂肪堆积减少，肝脏脂肪变性减少，与更好地保存肌肉生成力相关的肌肉流失（肌少症）减少，骨质流失（骨质疏松症）减少，脊柱侧弯减少和自发性肿瘤的负荷减少。

综上所述，这项研究为血管衰老是整个机体衰老的一个层次较高的驱动因素这一主张提供了令人信服的证据。它将VEGF信号传递不足置于多器官衰老的中心位置，并表明对抗这种不足就可能赋予全面的老年保护。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

M. Grunewald et al. Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span. Science, 2021, doi:10.1126/science.abc8479.

Hellmut G. Augustin et al. Vascular rejuvenation is geroprotective. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj8674.