Science：抗生素抗性元件的时间变化控制着噬菌体与病原体的冲突

2021年7月30日讯/生物谷BIOON/---在自然界中，细菌要与丰富多样的病毒（噬菌体）作斗争，因此需要有广泛的防御系统。抗噬菌体系统与移动基因组（mobilome，基因组中所有可移动遗传因子的总和）中的基因簇集在一起，这表明噬菌体攻击可以通过可移动遗传因子（mobile genetic element, MGE）的流动来推动细菌的进化。

尽管不断发现新的防御系统，但是科学们缺乏相关的生物学系统来研究正在进行的噬菌体-宿主相互作用，特别是在临床环境中。使用异源宿主和模型噬菌体的方法限制了人们对适应性权衡和噬菌体编码的反适应的理解，而这些反适应驱动了自然界中噬菌体防御的多样化。对腹泻病原体霍乱弧菌及其裂解性噬菌体的纵向取样是深入了解噬菌体-宿主共同进化的一种有希望的模型系统。在霍乱流行的地区，这些裂解性噬菌体经常从临床标本中共同分离出来。

针对此，来自美国和孟加拉国的研究人员在一项新的研究中进行了时间变化测定，用直接来自过去、现在和未来的患者粪便的噬菌体挑战霍乱弧菌分离株。相关研究结果发表在2021年7月30日的Science期刊上，论文标题为“Temporal shifts in antibiotic resistance elements govern phage-pathogen conflicts”。

所有霍乱弧菌都对同时期的噬菌体敏感，但限制过去或未来的噬菌体感染，这表明存在一种波动的抗性决定因素。他们试图从机理上揭示产毒素的霍乱弧菌的噬菌体抗性驱动因素，从而了解同时期噬菌体是如何规避防御的。通过结合比较基因组学和时间变化测定结果，他们将这种抗性与SXT/R391家族的整合接合元件（integrative and conjugative element, ICE）的波动相关联。SXT ICE因在辅助的“热点”区域携带抗生素抗性基因而广为人知。

这些作者发现，来自临床霍乱弧菌和其他γ‐变形菌的SXT ICE在第五热点区域中携带可识别的防御系统（比如，限制性修饰系统和近期发现的BREX系统）。对2600个产毒素的霍乱弧菌基因组的扩展分析显示了SXT ICE的时间动态和缺乏SXT ICE的菌株的意外持久性。对霍乱弧菌中三个主要的SXT ICE的遗传剖析和探究，确定了负责限制裂解性噬菌体感染的防御系统。缺乏SXT ICE的罕见临床菌株对噬菌体攻击高度敏感，但不会产生SXT ICE介导的与限制有益的MGE有关的适应性成本。

SXT ICE测定产毒素的霍乱弧菌的噬菌体抗性，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abg2166。

临床样本中的噬菌体被发现通过两种不同的机制克服了共同循环的SXT ICE：表观遗传学逃避限制性修饰，或一种新的抗BREX抑制剂蛋白OrbA。在34个月的监测期间对临床噬菌体进行测序后，只有当BREX编码的SXT ICE没有循环时，才发现具有损害orbA表达的序列缺失的循环噬菌体。SXT ICE可以自我传播到新的分类群，从而将噬菌体防御赋予新的宿主；这是值得注意的，因为在多个分类群中发现了近乎相同的SXT ICE。某些抗生素会刺激SXT ICE的高频率转移，这促使这些作者去测试那些能克服SXT ICE介导的防御的噬菌体感染是否能同样地刺激接合。他们发现，生产性的噬菌体感染会导致SXT ICE的高频转移，从而导致噬菌体和抗生素抗性的同时传播。

综上所述，SXT ICE决定了临床霍乱弧菌的噬菌体抗性，这会导致噬菌体编码的反适应性，当SXT ICE在优势地位上发生波动时，这些反适应性就会消失。一种异质的SXT ICE库构成了一种“泛免疫”系统，能够限制所有测试的噬菌体和MGE。SXT(-)霍乱弧菌可能通过限制表观遗传学逃避而使整个细菌群体受益，由此导致的后续瓶颈维持了SXT ICE提供的抗噬菌体益处。这项研究将噬菌体和抗生素抗性联系在单个可移动遗传因子上，噬菌体感染会刺激该可移动遗传因子转移。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kristen N. LeGault et al. Temporal shifts in antibiotic resistance elements govern phage-pathogen conflicts. Science, 2021, doi:10.1126/science.abg2166.