Nature报道新型基因疗法开关——口服小分子，诺华已获技术授权
来源：医药魔方 2021-08-29 12:53
递送系统是决定基因疗法疗效的关键之一，虽然在向器官或组织中递送基因疗法方面有多种有效的方法，但成功递送并不是疗法发挥功能的全部。在靶器官或靶组织内，如何调节基因疗法的表达水平也是一个很大的难题。过表达可能产生毒性作用，而表达水平过低则会导致疗法的治疗益处大打折扣。理想的解决方法是为基因疗法添加一个“开关”，能使疗法在特定情况下开启，控制其表达水平。费城儿童医
递送系统是决定基因疗法疗效的关键之一，虽然在向器官或组织中递送基因疗法方面有多种有效的方法，但成功递送并不是疗法发挥功能的全部。在靶器官或靶组织内，如何调节基因疗法的表达水平也是一个很大的难题。过表达可能产生毒性作用，而表达水平过低则会导致疗法的治疗益处大打折扣。
理想的解决方法是为基因疗法添加一个“开关”，能使疗法在特定情况下开启，控制其表达水平。
具体来说，Xon系统利用了RNA选择性剪接来诱导开关开启，控制蛋白质的翻译。
RNA选择性剪接是前体mRNA的一种加工方式，与RNA组成性剪接不同，RNA组成性剪接是剪除前体mRNA的内含子序列，将相邻外显子序列拼接在一起，而RNA选择性剪接剪的是外显子，通过剪除前体mRNA上特定的外显子，再将其余的外显子拼接在一起，这是一种增加蛋白质组多样性的机制。
在Xon系统中，基因疗法载体所递送的载荷在使用口服药物之前是无活性的，在接触到小分子药物后会驱动功能基因所需的剪接，启动基因的表达。
这项研究中使用的口服RNA剪接调节剂是诺华开发的一款治疗脊髓性肌萎缩症或亨廷顿舞蹈症的LMI070（branaplam）。
研究人员在小鼠体内测试了Xon系统能否调节促红细胞生成素（Epo）的水平，促红细胞生成素（Epo）常用于治疗与慢性肾病相关的贫血。
表达小鼠促红细胞生成素的Xon被包装在AAV8（AAV8-Xon-Epo）中，经静脉内递送后再用LMI070或载体处理。
结果表明，使用branaplam后，Xon递送系统显着增加了小鼠促红细胞生成素的血液水平，并且将血细胞比容（红细胞占全血的百分比）水平增加至高于基线水平60%至70%。
随着小鼠血细胞比容水平缓慢恢复到基础水平，研究人员再次使用branaplam进行诱导，并发现促红细胞生成素增加到了与初始实验相似的水平，因为慢性肾病患者的长期治疗需要重新给药，这也表明了Xon系统在响应口服重复给药方面的实际效用。
论文通讯作者Beverly Davidson博士说：“药物的剂量可以决定你想要基因疗法表达的强度，这取决于蛋白质的半衰期，而且我们测试的剪接调节剂是口服给药，所以对于这种基因疗法，患者依从性应该很高。”
此外，研究人员指出，Xon也可以被设计用于CAR-T细胞疗法中，有望通过暂停CAR表达防止T细胞耗竭。
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