生物谷推荐：7月必看的重磅级研究Top10！

转眼间7月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

【1】ACS子刊：Sec61抑制剂apratoxin S4可强效抑制包括新冠病毒在内的许多病毒 有望开发新型泛病毒疗法

doi：10.1021/acsinfecdis.2c00008

在COVID-19大流行的两年多时间里，人们意识到“新常态”包括人类将有可能与SARS-CoV-2长期共存。一些治疗方法是可用的，但随着新变体的出现，科学家们正在寻找新的策略。在一项新的研究中，来自美国佛罗里达大学和瑞士苏黎世大学等研究机构的研究人员指出，靶向人类蛋白Sec61的抗癌候选药物apratoxin S4（Apra S4）可以干扰包括SARS-CoV-2和甲型流感病毒在内的许多病毒的复制，从而可能提供了一种泛病毒疗法。相关研究结果于2022年6月29日在线发表在ACS Infectious Diseases期刊上。

尽管存在COVID-19疫苗，但一些接受过疫苗注射的人仍然患上了COVID-19，而世界上只有一小部分人口接种了疫苗。这意味着仍然需要治疗，现在有一些针对SARS-CoV-2的RNA聚合酶---它用来在人体细胞内制造更多的病毒自己的RNA。但是其中一些药物，如瑞德西韦（remdesivir），除非在非常早期阶段使用，否则不会起作用，而且可能需要注射。

在寻找治疗COVID-19的新方法的过程中，不同的团队已经重新审视了那些已知可以对抗其他疾病的药物，这种策略被称为药物“重新利用”。其中一种临床前阶段的化合物是apratoxin S4，它是一种基于海洋天然产物的分子，具有抗癌活性。以前的研究表明，apratoxin可以靶向一种叫做Sec61的人类蛋白，该蛋白可以确保某些蛋白发生正确糖基化和正确折叠。由于SARS-CoV-2没有自己的分子机器来做这件事，它们劫持了这个过程，迫使人体细胞制造功能性的病毒蛋白。Sec61对于甲型流感病毒、HIV和登革热病毒造成感染是必不可少的，因此论文通讯作者Hendrik Luesch及其同事们想知道apratoxin是否可以成为一种广泛有效的也可以对抗SARS-CoV-2的泛病毒药物。

【2】Gastroenterology：科学家揭示胃癌发生的新型分子机制

doi：10.1053/j.gastro.2022.06.021

异常增生往往有着很高的癌症发生风险，然而，异常增生演变为癌症背后的细胞机制，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Gastroenterology上题为“Dysplastic stem cell plasticity functions as a driving force for neoplastic transformation of pre-cancerous gastric mucosa”的研究报告中，来自范德堡大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了人类胃癌发生的分子机制，并提出了相应的预防性措施。

研究者Eunyoung Choi教授表示，他们通过研究首次发现，Trop2+/CD133+/CD166+异常增生的干细胞或许是异常增生向多种类型胃癌发生的克隆进化的关键来源，进一步研究表明，一种常用于治疗肠道蛲虫的药物扑蛲灵（pyrvinium）或能通过控制小鼠模型和人类类器官中的CK1a信号蛋白，从而来阻断异常增生干细胞的再生。

研究人员所识别出的异常增生的干细胞是在小鼠和人类胃部癌前转化向异常增生的致癌转变过程中首次出现的干细胞，本文研究还表明，细胞命运的动态变化和异常增生干细胞的进化过程或许能作为异常增生过程中的非癌变干细胞单一类型，同时还能提供一条线索来帮助解释胃癌发生过程中的致癌级联反应、正常-转化-异常增生-腺癌的全部谱系信息。在全球范围内，胃癌是人类第五大常见的癌症类型以及第三大致死性癌症类型，异常增生，即细胞的异常生长和异常发育，其往往具有高风险的胃癌进展倾向，但研究人员并不清楚这些细胞发育为癌细胞背后的细胞机制。这项研究中，研究人员调查了一系列过程揭示了其中的奥秘。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35700772/

【3】Science：利用聚焦旋转喷射纺丝技术制造适合人类的人造心脏

doi：10.1126/science.abl6395

多年来，科学家们推测，心脏的螺旋形排列和复杂的肌肉组织能更有效地将血液输送到整个身体。尽管由于很难在人造心脏中重现如此复杂和精巧的细节，研究这一现象被证明是困难的。不过，在一项新的研究中，来自哈佛大学和匹兹堡大学的研究人员利用一种新的、更先进的方法来制造人工组织和器官。相关研究结果发表在2022年7月8日的Science期刊上。

研究者Qihan Liu表示，制造模拟生物组织的材料是一个巨大的制造挑战。生物组织由各种复杂的空间变化排列的微/纳米纤维组成。这些纤维的排列是大自然对生物组织丰富的机械行为进行编程的方式。然而，目前还没有任何制造工具能够捕捉到这种复杂的排列。虽然普通的三维打印方法可以很容易地实现复杂的纤维排列，但三维打印不能以与组织工程相关的产量来打印纳米纤维。虽然已有的纳米纤维纺丝技术，如静电纺丝，能够批量生产高通量的纳米纤维，但复杂的纤维排列还没有实现。”

这些作者因此提出了聚焦旋转喷射纺丝（focused rotary jet spinning， FRJS）工艺。FRJS是一种利用离心纺丝快速成形纤维的增材制造方法。这些纤维随后在可控气流中聚焦、对齐并沉积到目标位置。通过使用气流，这种方法允许同时操纵数以千计的微/纳米纤维，从而确保高产量。通过特别设计的气流，FRJS可以制造出比目前的方法更复杂的三维纤维结构。这些作者将他们的方法与其他两种生产人工器官和组织的方法---三维打印和纤维纺丝（fiber spinning）---相比较。尽管三维打印继续为人工器官和组织的发展做出重大贡献，但是他们反驳说，三维打印需要太长的时间来实现FRJS能够提供的细节和复杂性。

【4】Nat Cell Biol：揭示最常见癌症驱动子之间的关联或有望帮助开发出更有效的抗癌药物

doi：10.1038/s41556-022-00949-1

肿瘤抑制子p53和PI3K–AKT通路在细胞生长和凋亡过程中扮演着最基本的角色，且其在癌症发生过程中会经常突变。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation”的研究报告中，来自威斯康星大学麦迪逊分校等机构的科学家们通过研究发现，两种能引发细胞发生癌变的最常见的遗传突变或许会协同工作，此前研究人员认为其二者是独立且能被不同的细胞信号所调节。

迄今为止，研究人员一直在寻找能阻断一种或另一种信号通路的药物来治疗癌症，理解其二者之间的协同效应或许有望帮助开发有效的癌症疗法。细胞会聚集名为p53的蛋白质，其在细胞核内能发挥作用来响应压力，但p53基因的突变是癌症中最频繁的遗传异常，其突变会激活名为细胞表面上名为PI3K/Akt的通路，且常常会参与到癌症中失控的细胞生长过程中。细胞的信号通路会促进细胞完成维持健康细胞功能的重要交流工作中去，这个过程有点像发送邮件一样，其需要一系列步骤，并会在信封上贴上适当的邮票和标记，才能将一封信送到正确的地址上。

这篇研究报告中，研究人员发现了p53和PI3K/Akt通路之间的直接关联，相关研究结果或能为寻找新型癌症疗法潜在靶点提供新的思路和希望。研究者Anderson说道，长时间以来我们一直知道，激活细胞膜中PI3K/Akt通路的脂质信使分子或许存在于细胞核中，但其在与细胞膜分离的细胞核中所做的事情或许就是一个谜题。研究人员利用化疗药物给癌细胞施压并在其复制或产生新的拷贝时损伤其DNA，结果发现，PI3K/Akt通路的部分酶类或能结合细胞核中突变的p53蛋白，并将脂质信号与p53结合，这或许就能揭示其二者之间的关联。

【5】Science：揭示γδT细胞在结直肠瘤中起着两面人的作用

doi：10.1126/science.abj8695

结直肠瘤中充斥着白细胞，但这些细胞是帮助还是阻碍了这种癌症的发生，这一点在科学界引起了激烈的争论。一些研究已表明，白细胞英勇地限制了肿瘤的生长并对抗结直肠癌，但同样令人信服的证据表明，白细胞是恶性的同谋者---助长结直肠瘤并协助它扩散。

如今，一项新的研究阐明了这些肠道白细胞，即gamma delta T细胞（γδT细胞），在结直肠癌中的作用。它证实γδT细胞是一把双刃剑：它们在早期肿瘤中起着抑制作用，但随着肿瘤进展，它们会发生生化变化并改变立场，促进肿瘤生长。这一发现进一步阐明了γδT细胞在肿瘤生长中的作用，并可能为结直肠癌的治疗开辟新的途径。相关研究结果发表在2022年7月15日的Science期刊上。

论文共同通讯作者、洛克菲勒大学Daniel Mucida实验室的研究助理Bernardo Reis说，“生活在肠道中的γδT细胞起到了防止肿瘤形成的作用。但是一旦肿瘤形成，肠道γδT细胞群体就会发生变化，进入肿瘤，并促进肿瘤生长。”肠道内壁可能是身体最脆弱的入口。这个繁忙的消化区仅由一层上皮细胞组成，必须在有限的工作空间内吸收有用的物质，如营养物，并拒绝有害的物质，如食源性病原体。γδ T细胞关注着这个工作空间，不断扫描肠道上皮细胞，以维持肠道内壁的完整性，并防止病原体侵入身体的其他部分。

Reis着手调查关于γδ T细胞是否有助于或阻碍肠道肿瘤生长的相互矛盾的说法。但正如生物学中经常出现的情况，没有简单的答案。Reis说，“我们有数据显示γδ T细胞具有保护作用，但现有文献表明它们也会促进肿瘤的生长。我们想了解这些γδ T细胞到底发挥着什么作用。”

γδ T细胞激活机制。

图片来源：Cells, 2020, doi:10.3390/cells9051305。

【6】Cell：诺西那生钠和丙戊酸组合使用有望更好地治疗脊髓性肌肉萎缩症

doi：10.1016/j.cell.2022.04.031

2016年，药物诺西那生钠（Spinraza）在治疗脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy， SMA）患者方面引发变革。它是美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个治疗这种神经退行性疾病的药物，这种疾病是导致婴儿死亡的主要遗传原因。该药物是由冷泉港实验室（CSHL）的Adrian Krainer教授及其合作者构思和开发的。但是Krainer并没有就此止步。他的实验室与布宜诺斯艾利斯大学的Alberto Kornblihtt合作，一直在研究诺西那生钠是否可以被改进。在一项新的研究中，他们发现将诺西那生钠与FDA批准的第二种药物---丙戊酸（valproic acid， VPA）---组合使用可能是提高它的治疗效果的一种新方法。相关研究结果近期发表在Cell期刊上。

提高药物效果的一种方法是增加它的剂量。但是与任何药物一样，增加诺西那生钠的用量也会增加毒副作用的风险。Krainer及其合作者采取了一种不同的方法。他们发现，将诺西那生钠与VPA组合使用可能是提高它的临床效果而不使用更多药物的另一种方法。Krainer解释说，“有时你不想使用大量的药物。如果你所患的疾病允许你使用较少的药物，那么你可能会有较少的毒性反应。所以我们的想法是将这两种药物结合起来，以获得最大的效果。”

SMA患者没有足够的一种叫做SMN的蛋白。诺西那生钠是一种叫做反义寡核苷酸（ASO）的分子，可以帮助细胞利用一个叫做SMN2的基因表达更多的SMN蛋白。这些作者发现，在仅使用诺西那生钠时，SMN2基因上出现了障碍。这减缓了表达SMN蛋白的核糖体的运转速度。药物VPA有助于清除这种障碍，使诺西那生钠进一步增加SMN蛋白的输出。当患有SMA的小鼠同时接受VPA和一种用于研究的类似诺西那生钠的ASO治疗时，小鼠的存活时间更长，肌肉功能也得到改善。

【7】Cancer Res：新发现！抑癌基因p53若持续被激活或会促进人类肝癌发生！

doi：10.1158/0008-5472.CAN-21-4390

p53是癌症生物学中一种最重要的蛋白质，通常被称之为“基因组的守护者”，其会被激活用来对诸如DNA损伤等多种细胞压力产生反应，p53激活会诱导不同的过程，比如受控的细胞死亡，如果一个细胞变得异常，其就能预防其发生癌变以及癌症进展，正因为如此，p53的突变在癌症发生过程中极为常见，包括肝细胞癌等。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis”的研究报告中，来自日本大阪大学等机构的科学家们通过研究观察到，遭受慢性肝脏疾病（CLD，chronic liver disease）的患者的肝脏细胞中p53的持续激活实际上会促进肝癌的发生。

慢性肝病的发生是由不同的因素所驱动，包括病毒、酒精使用和脂肪堆积等，所有这些因素都会诱导p53的激活，此前研究结果表明，p53在慢性肝病患者的肝脏细胞中会处于持续激活状态，然而，目前研究人员尚不清楚其在慢性肝病病理生理学机制中扮演着什么样的角色。研究者Yuki Makino说道，临床研究数据清楚地表明，p53会在慢性肝病患者的肝脏细胞中处于激活状态，因为p53是人体如何预防肿瘤形成的一个重要组成部分，其在慢性肝病中扮演的关键角色让其变得非常耐人寻味。

【8】Nat Commun：“垃圾DNA”或能通过阻断DNA的复制来诱发癌症

doi：10.1038/s41467-022-31657-x

准确的染色体DNA复制对于维持基因组稳定性非常重要，有遗传学研究证据表明，特定的重复性序列会损伤DNA的复制，然而其背后的机制研究人员却并不清楚，复制或许会被DNA模板直接抑制，或许会被诸如DNA结合蛋白所抑制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The mechanism of replication stalling and recovery within repetitive DNA”的研究报告中，来自伦敦癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，非编码的垃圾DNA或许并非无害或具有惰性，其或许会导致癌症的发展，文章中，研究者揭示了非编码DNA如何阻碍机体基因组的复制和修复，从而潜在促进突变发生积累的。

此前研究结果表明，非编码或重复性的DNA模式（在基因组中占到了大约一半）会干扰基因组的复制，然而截止到现在，研究人员并不理解其中的机制，或者其如何促进癌症发展的。这项研究中，研究人员在检测管中重现了DNA复制的整个过程，旨在更全面地理解其中的奥秘。研究人员描述了在复制期间DNA的重复模式是如何被复制的，以及其如何完全阻断复制过程，这或许会增加错误的风险，而这或许是癌症发生的早期驱动因素，这一重要的见解或有望最终帮助开发新型药物或疗法。

研究人员认为，本文研究或能帮助改善某些癌症的诊断和监测，比如肠癌，其中复制DNA重复性序列的常见错误或许就提示癌症是否在进展。当DNA复制机器遇到重复性的DNA序列时，其就能解开DNA链，但有时其就无法复制相反的DNA链，这种错误会导致复制停止，并会以一种DNA损伤所诱导的相似的方式来促使复制机器崩溃。这些研究发现让科学家们相信，重复性的DNA序列或许会诱发一种损伤性的反应信号，从而就提示，DNA复制的错误或许会发生且需要被修复。

【9】Cancer Res：重磅！科学家识别出一种在大多数人类癌症中都会开启表达的关键基因！

doi：10.1158/0008-5472.CAN-22-0671

叉头框（Forkhead box）R2（FOXR2）是一个位于X染色体上的叉头转录因子，其表达通常仅限于睾丸中；近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“FOXR2 is an epigenetically regulated pan-cancer oncogene that activates ETS transcriptional circuits”的研究报告中，来自Dana-Farber癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，正常情况下在机体大多数组织中会被关闭表达的FOXR2基因或许至少在70%的癌症类型以及8%的个体肿瘤中会被激活；相关研究结果有望帮助科学家们更好地理解多种类型癌症发生的分子机制，同时研究人员开始合作阐明如何利用可能的新型疗法来靶向作用该基因的表达。

研究者Pratiti Bandopadhayay说道，实际上，正常情况下该基因在大多数组织中都是被关闭的，这就意味着我们或许能以一种不会引起太多副作用的方式来靶向作用该基因。文章中，研究人员分析了称之为弥漫性中线神经胶质瘤（diffuse midline gliomas）的儿童脑癌的基因组序列，让研究人员惊讶的是，他们发现，很多癌症都会表现出FOXR2基因的异常表达，该基因能编码一种位于X染色体上的转录因子，正常情况下仅会在睾丸中进行表达。实际上，除了睾丸以外的任何正常组织都不应该存在FOXR2的表达，所以本文研究发现或许让研究人员感到非常震惊。

为了寻找该基因在其它癌症中的踪迹，研究者Tsai及其同事利用癌症数据库分析了人类细胞培养物，并对来自癌症动物模型机体的肿瘤组织进行测序，结果发现，包括骨肉瘤、黑色素瘤和非小细胞肺癌在内的大部分常见的儿科和成年癌症都会表现出FOXR2的表达，同时来自Dana-Farber肿瘤样本库中的弥漫性中线神经胶质瘤也是如此，随后研究人员证实了很多类型的儿童肿瘤都会开启FOXR2基因的表达。研究者指出，捐赠这些肿瘤的家属确实让我们能够深入分析诸如FOXR2等基因，并描述其在这些毁灭性脑瘤中所扮演的关键角色。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35802025/

【10】The Lancet：阿达木单抗和优特克单抗治疗克罗恩病患者均有效

doi：10.1016/S0140-6736(22)00688-2

活动性比较试验为指导患者和临床医生的选择非常重要，近日，一篇发表在国际杂志The Lancet上题为“Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn's disease： a multicentre， randomised， double-blind， parallel-group， phase 3b trial”的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究发现，在一项临床试验中，两种治疗克罗恩病的疗法或许表现大致相同，这或许就能帮助临床医生和患者根据药物的耐受性来制定疗法选择了。

研究者Hanauer说道，这两种具有不同作用机制的制剂在一年内的安全性和治疗疗效似乎是非常类似的，克罗恩病是一种慢性、进行性的炎性肠病，其会引发患者腹痛、体重减轻和疲惫等，克罗恩病的疗法通常侧重于利用皮质类固醇或免疫调节剂来减缓机体疾病症状，但目前患者仍然需要更为有效的疗法。

尽管已经有多种针对中度至中度克罗恩病的疗法和药物作用机制，但就治疗效果而言一直存在治疗上限，通常仅有不到50%的患者的疾病能够得到长期缓解。最近，多种生物学制剂已经被批准开始使用，阿达木单抗（Adalimumab）就是一种能通过抑制肿瘤坏死因子α的功能来降低机体中炎性细胞因子的单克隆抗体，优特克单抗(ustekinumab)则是另外一种单克隆抗体，其能通过靶向作用另一组不同的蛋白质，即白介素12和白激素23。（生物谷Bioon.com）

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