近年来科学家们在蛋白质组研究领域取得的新成果！

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，解读近年来科学家们在蛋白质组研究领域取得的新成果！分享给大家！

图片来源：CC0 Public Domain

【1】Cell：重磅！中国科学家成功绘制出人类肺腺癌的全面蛋白质组图谱！

doi：10.1016/j.cell.2020.05.043

近日，一篇刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自中科院上海药物研究所等机构的科学家们通过研究对103名中国肺腺癌（LUAD，lung adenocarcinoma）患者进行了全面的蛋白质组学分析，肺腺癌是全球所有癌症中引发患者死亡的主要原因。文章中，研究者揭示了与肺腺癌相关的分子特征，以及这些分子特征与患者临床预后、潜在预后生物标志物和药物靶点之间的关联；尽管近些年来科学家们在肺腺癌基因组学研究中取得了很大的进展，但大量的患者依然缺少靶向性的治疗手段，由于蛋白质是生物活性的“直接执行者”，对肺腺癌进行全面蛋白质组学研究或许就能填补基因组异常和致癌蛋白质功能之间的空白。

为了能够全面理解肺腺癌的分子特征蓝图，并为开发更精准的肺腺癌诊断技术和疗法提供机会，研究人员对103名患者的肿瘤组织及成对的非癌变邻近组织进行了完整的蛋白质组和磷酸化蛋白质组学分析，共识别出了11，119个蛋白和22，564个磷酸化位点，将这些蛋白质学数据、临床信息及基因组学数据相结合，研究人员就能获得肺腺癌的全面分子特征蓝图。研究者发现，上皮间质转化（EMT）和炎症及癌变信号通路可能会导致1期肺腺癌患者预后不良，随后研究者在EGFR或TP53突变的患者体内建立了基因组改变和蛋白质特性之间的关联，EGFR和TP53是驱动中国肺腺癌患者发病的优势驱动基因。

【2】Cell：详解新冠肺炎患者血清的蛋白质组和代谢组特征

doi：10.1016/j.cell.2020.05.032

在一项新的研究中，来自中国西湖大学、温州医科大学和迪安诊断凯莱谱实验室的研究人员推测SARS-CoV-2诱导的特征性分子变化可以在重症COVID-19患者的血清中检测到。这些分子变化可能对开发患者治疗方法有所启示。为了验证这一推测，他们应用蛋白质组学和代谢组学技术分析了来自COVID-19患者和几个对照组的血清的蛋白质组和代谢组。

虽然COVID-19可以在早期通过基于核酸的方法进行有效诊断，但在重症症状表现之前鉴定重症COVID-19患者而将死亡率降至最低同样至关重要。在这项新的研究中，这些作者发现使用基于22种血清蛋白和7种代谢物表达水平的机器学习模型，可以对重症病例进行分类（图2A和2B）。这些作者在训练集（C1）中的总体准确率达到93.5%。对两名患者的分类与临床诊断不一致。其中的一人（患者XG3）是非重症组中年龄最大的患者，这反映了临床队列的复杂性。在这个训练集（C1）中，根据对5名重症患者在被临床诊断为重症COVID-19前1～4天采集的血清样本的分析，正确地鉴定出了他们（图1），这意味着他们在采样时的血清蛋白和代谢物特征可能已经表明进一步恶化到严重状态，即使重症临床症状还没有开始出现。

【3】深度剖析！衰老和饮食或会改变机体肠道上皮细胞的蛋白质组特性！

doi：10.1016/j.celrep.2020.107565

近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自德国弗里茨-李普曼研究所—莱布尼茨老龄化研究院等机构的科学家们通过研究发现，衰老和饮食或会导致肠道上皮细胞中蛋白质组发生改变。小肠是机体与环境之间最重要的接触面之一，其主要负责营养的吸收，同时也能形成抵御潜在有害环境因素的屏障，这项研究中，研究人员分析了衰老和饮食对年龄和老年小鼠机体肠道上皮细胞的影响，研究人员揭示了区域特异性对蛋白质组的影响效应及适应营养有效应的年龄相关的损伤，相关研究结果或为阐明小鼠机体中小肠蛋白质组的空间架构提供一幅完整的图像。

小肠有两大主要功能，第一就是负责从我们所摄入的食物中吸收营养物质，其次其能够扮演屏障功能来限制有害物质进入机体，小肠是一个高度适应性和动态器官，其能不断适应营养的摄入和饮食的改变，小肠上皮细胞会每隔3-5天经历一个不断更新的过程。目前研究人员已经阐明了衰老和饮食对小肠功能的影响效应，众所周知，衰老会降低小肠上皮细胞对营养物质的吸收从而导致老年人出现营养不良等表现，此外，研究者还知道小肠中不同区域的解剖学差异，但截至目前为止，研究者并不清楚衰老和饮食对组成小肠上皮细胞的特定类型蛋白质亚群的区域特异性效应。

【4】Nat Med：迄今为止最大规模的蛋白质组学研究揭示葡萄糖代谢蛋白与阿尔兹海默病之间的神秘关联！

doi：10.1038/s41591-020-0815-6

如今我们对阿尔兹海默病的病理生理学机制了解地仍然并不完全，近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Large-scale proteomic analysis of Alzheimer's disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation”的研究报告中，来自埃默里大学医学院等机构的科学家们就通过利用定量质谱法和共表达网络分析技术进行了迄今为止最大规模的蛋白质组学研究将机体的葡萄糖代谢蛋白与阿尔兹海默病（AD）疾病生物学特性联系了起来。

蛋白质网络模块能与糖代谢联系起来作为一种最常见的模块，同时成为与AD病理学和机体认知相关最相关的模块之一；这种模块能够富集AD遗传风险因素及与抗炎性状态相关的小胶质细胞和星形胶质细胞蛋白标志物，这就表明，其所代表的生物性功能在AD发病过程中扮演着关键角色，而来自该模块的蛋白质在疾病发病早期的脑脊液中水平会发生升高。这项研究中，研究人员识别出了疾病特异性的蛋白和生物学过程，其或能帮助开发新型的靶向性疗法，此外他们还发现，能调节机体葡萄糖代谢的一组蛋白及在小胶质细胞和星形胶质细胞中扮演保护性角色的蛋白或与阿尔兹海默病的病理学进展及机体认知损伤强烈相关。

【5】Cell：利用蛋白质组学技术揭示转移性黑色素瘤患者为何对免疫疗法没有反应？

doi：10.1016/j.cell.2019.08.012

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自特拉维夫大学的研究人员通过研究解释了为何超过一半的转移性黑色素瘤患者对癌症免疫疗法没有反应，文章中，研究人员利用蛋白质组学技术（蛋白质图谱绘制）回答了目前他们迫切想要知道的一个问题，即为何免疫疗法对黑色素瘤患者有很大帮助，但对60%的转移性黑色素瘤患者却没有影响。

研究者对比了116名黑色素瘤患者对免疫疗法的反应（包括免疫疗法成功治疗和没有成功治疗的患者），运用蛋白质组学技术，研究者就能够发现两组患者机体中的癌细胞在代谢上的差异。研究者Markel教授说道，近些年来科学家们使用了多种癌症免疫疗法，即这些疗法能够增强机体免疫系统的抗癌活性，这些疗法能有效治疗部分癌症患者，但有些患者对免疫疗法却并没有反应，目前研究人员并不清楚其中的分子机制。

图片来源：Human Protein Atlas

【6】Science：利用磷酸化蛋白质组学阐明阿片类药物在大脑中激活的信号通路

doi：10.1126/science.aao4927

阿片类药物是作用于大脑中的强效止痛药，但它们具有一系列有害的副作用，包括成瘾。在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克生物化学研究所（MPIB）；奥地利因斯布鲁克医科大学、因斯布鲁克大学；美国天普大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员开发出一种工具，从而能够更加深入地认识大脑对阿片类药物作出的反应。他们利用质谱法确定了大脑的五个不同区域中的蛋白磷酸化---蛋白的分子开关---模式发生的变化，并将它们对应到阿片类药物的期望的和不希望的治疗效果。这些结果将为鉴定新的药物靶点和设计一类副作用较少的新型止痛药提供方法。相关研究结果发表在Science期刊上。

细胞用来响应外部刺激的级联信号类似于公司的指挥链。一个受体（好比于公司的领导）的激活给细胞内的其他蛋白（好比是一群下属）提供指令。这种信息通过其他的相互作用蛋白质的信号级联传递到较低级别的组织结构。就像执行不同任务以保持公司运行的员工一样，蛋白也是执行细胞大部分功能的分子机器。在细胞中，通过改变这些“细胞员工”的功能，指令被传递给其他的蛋白。一种改变功能的方式是“磷酸化”---将一个磷酸分子连接到蛋白上。通过同时分析所有的这些分子开关，就能够确定细胞或器官中的信号通路活性。相比于研究DNA，即在所有细胞中几乎相同的遗传“蓝图”，研究这种指挥链可更加精确地了解细胞内当前发生的过程。

【7】J Pathol：蛋白质组学研究揭示阿兹海默症最新分子机制

doi：10.1002/path.4929

迟发性、不定期发生的阿兹海默症占据所有该类疾病的发生率的99%，而且它与多种致病因素以及病理机制存在联系。其中之一就是蛋白质的一列翻译后修饰过程，称为“O连接beta-N乙酰葡萄糖胺化修饰”或“O-GlcNAc”。O-GlcNAc的低含量以及易分解的特质使得对这类型蛋白质修饰的研究十分困难，科学家们也难以大规模地对O-GlcNAc进行定量研究。根据最近发表在《Journal of Pathology》杂志上的一篇文章，研究者们利用新型的整合蛋白质组学的手段对这种类型的蛋白质修饰方式进行了详尽的研究。该文章的作者是来自纽约城市大学的Cheng-Xin Gong以及来自西北太平洋国家实验室的Sheng Wang等人。

这项研究十分系统地对大脑O-GlcNAc化修饰的特征进行了定量蛋白质组分析。通过进行多种同位素标记以及借鉴以往的研究手段，他们比较了多个样本中超过1000个多肽的O-GlcNAc修饰水平。这一结果对于研究阿兹海默症的致病机制提供了新的思路。此外，这种高通量的研究手段能够扩展到其它类型蛋白质修饰的研究中去（例如磷酸化等），从而帮助揭示O-GlcNAc与阿兹海默症发病之间的内在联系。

【8】Nature：利用比较糖蛋白质组学鉴定出导致蓖麻毒素毒性的新玩家

doi：10.1038/nature24015

虽然在基因组学、代谢组学、蛋白质和脂类研究方面取得了重大进展，但糖基化在蛋白质组水平中仍未得到广泛的探索。对复杂的糖蛋白质组（glycoproteome）进行分析的技术是有限的。糖蛋白不仅在糖基的数量和位置上存在差别，而且也在每种聚糖（glycan）的组成和结构上存在差别。糖蛋白质组学（glycoproteomics）是“生命科学的重要前沿之一”。

为了克服这个领域存在的技术限制，在一项新的研究中，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）主任Josef Penninger博士及其团队开发出质谱法和算法，最终能够对复杂的糖结构进行综合识别，并且将它们绘制到相应糖蛋白的正确位点上。他们新开发的比较糖蛋白质组学（comparative glycoproteomics）平台于2017年9月20月在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Comparative glycoproteomics of stem cells identifies new players in ricin toxicity”。论文第一作者为IMBA研究员Jasmin Taubenschmid博士和IMBA蛋白质组研究员Johannes Stadlmann。他们的方法被称作为SugarQb（Sugar Quantitative Biology），能够获得对生物系统中的蛋白糖基化和聚糖修饰的全局性认识。他们将这种平台应用于两项概念验证研究---对胚胎干细胞糖蛋白质组进行分析和鉴定出蓖麻毒素（ricin）毒性产生所必需的糖蛋白---中。

【9】Science：在红细胞终末分化期间，UBE2O重建它的蛋白质组

doi：10.1126/science.aan0218

-网织红细胞（reticulocyte）-红细胞转换是终末分化（terminal differentiation）的一个经典例子。成熟的红细胞具有已知最为简单的细胞蛋白质组之一，其中血红蛋白显著聚集，大约占可溶性蛋白的98%。在网织红细胞成熟期间，这种细胞程序性地清除它的大多数非特有的组分，与此同时大量地合成细胞类型特异性的蛋白（如血红蛋白），从而重建它的蛋白质组。这种促进终末分化细胞中的可溶性的和正常条件下保持稳定的蛋白快速周转的机制在很大程度上仍是未知的。

泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system， UPS）在网织红细胞中发现到，在那里，它是高度有活性的。然而，它在这种发育环境中的功能未被确定。UBE2O是一种泛素偶联酶（E2），它与珠蛋白一起被诱导表达，而且在这种网织红细胞后期更高水平地表达。在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、波士顿儿童医院、圣犹大儿童研究医院和加拿大彼得-吉尔根研究与学习中心病童医院的研究人员鉴定出一种发生Ube2o无效突变的贫血小鼠品系，并且利用多重定量蛋白质组学技术以一种无偏差的和全局的方式鉴定UBE2O的候选底物。他们发现突变的网织红细胞和野生型的网织红细胞的蛋白组成存在着显著的差异，这提示着UBE2O依赖性的泛素化可能靶向它的底物以便被蛋白酶体降解，从而引起蛋白质组重建。

【10】Science：重大突破！首次绘制出人蛋白质组亚细胞定位图

doi：10.1126/science.aal3321

在一项新的研究中，对人细胞中的蛋白是如何分布的首个分析结果揭示出大部分人蛋白能够在一个给定的细胞中的一个以上位置发现到。利用位于瑞典的细胞图谱（Cell Atlas），研究人员研究了人蛋白质组（对应着绝大多数蛋白编码基因）的空间分布，而且他们史无前例详细地描述了蛋白在多个细胞器和细胞亚结构中的分布。相关研究结果发表在Science期刊上。

在一个细胞中，细胞器形成一个封闭的空间。在这个空间中发生的化学反应完成细胞中的特定功能。鉴于这些功能与一组特定的蛋白紧密地关联在一起，了解人蛋白质组的亚细胞定位是理解人细胞的功能和内在机制的关键知识。这项研究是由瑞典皇家理工学院副教授Emma Lundberg领导的。Lundberg及其团队产生了30多万张图片来系统性地确定人蛋白在体外培养的细胞系中的空间分布，并且在单细胞分辨率上将它们定位到细胞区域和亚结构中。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盘点！敬请期待！