深度剖析！衰老和饮食或会改变机体肠道上皮细胞的蛋白质组特性！

2020年5月26日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自德国弗里茨-李普曼研究所—莱布尼茨老龄化研究院等机构的科学家们通过研究发现，衰老和饮食或会导致肠道上皮细胞中蛋白质组发生改变。

小肠是机体与环境之间最重要的接触面之一，其主要负责营养的吸收，同时也能形成抵御潜在有害环境因素的屏障，这项研究中，研究人员分析了衰老和饮食对年龄和老年小鼠机体肠道上皮细胞的影响，研究人员揭示了区域特异性对蛋白质组的影响效应及适应营养有效应的年龄相关的损伤，相关研究结果或为阐明小鼠机体中小肠蛋白质组的空间架构提供一幅完整的图像。

图片来源：FLI/Alessandro Ori & Nadja Gebert

小肠有两大主要功能，第一就是负责从我们所摄入的食物中吸收营养物质，其次其能够扮演屏障功能来限制有害物质进入机体，小肠是一个高度适应性和动态器官，其能不断适应营养的摄入和饮食的改变，小肠上皮细胞会每隔3-5天经历一个不断更新的过程。目前研究人员已经阐明了衰老和饮食对小肠功能的影响效应，众所周知，衰老会降低小肠上皮细胞对营养物质的吸收从而导致老年人出现营养不良等表现，此外，研究者还知道小肠中不同区域的解剖学差异，但截至目前为止，研究者并不清楚衰老和饮食对组成小肠上皮细胞的特定类型蛋白质亚群的区域特异性效应。

如今研究人员利用先进的基于质谱的蛋白质组技术分析了小肠隐窝（intestinal crypts）种细胞组成的年龄和区域特异性差异，小肠隐窝是位于肠道上皮下的解剖结构，其中存在肠道干细胞和不同类型分化的细胞；本文研究或能提供小鼠小肠组织蛋白质组空间组织的完整图片。

年龄对肠道上皮组织的区域特异性效应

通过对小肠组织12个不同区域的蛋白质组改变进行分析，研究人员就能沿着小肠组织的不同区域分析蛋白质丰度的空间变化，并且识别小肠隐窝细胞组成的区域差异，研究结果表明，主要分泌粘液的细胞类型—杯状细胞（goblet cells）的数量在小肠组织的回肠部分会明显增加，小肠隐窝中蛋白质组的差异与已知的十二指肠、空肠和回肠三个主要部分的解剖划分一致。

随后，研究人员调查了衰老对分离自整个小肠组织中的小肠隐窝的影响，他们对比了年龄和衰老小鼠机体中5000多种蛋白质，进一步分析结果表明，受衰老影响的蛋白质会表现出区域特异性的丰度，这就意味着，衰老会对肠道上皮组织中不同的解剖学区域产生不同的效应。研究者Nadja Gebert说道，本文研究清楚阐明了衰老对小肠隐窝中蛋白质和细胞组成的影响，我们发现了某些炎性相关蛋白质的主要改变及干细胞标志物水平的下降，这就表明，在衰老过程中，小肠上皮组织的结构会受到干扰，进而引发炎症并降低小肠自我更新的能力，尤其是回肠区域，由于每个隐窝中杯状细胞数量的减少，其往往会表现出更明显的衰老表型。

饮食对老年和年轻小鼠肠道组织的影响

研究者还分析了年龄和老年小鼠对饮食改变的反应，他们将年轻和老年小鼠置于一种饮食限制的环境中一个月，即一种基于饮食摄入减少但并不会出现营养不良的抗衰老干预措施，随后在限制饮食后对一组研究对象进行补充喂养，这种短期节食及节食后再饲喂的饮食模式会影响年轻小鼠机体中数百种蛋白质的丰度，而在老年小鼠中，这种反应似乎被钝化了，受影响的蛋白质水平也下降了，这就表明，老年小鼠适应饮食突变变化的能力下降了，老年小鼠在稳定体重方面一直存在问题，即使在改变饮食习惯后今天，其体重仍然在持续下降，而年轻动物则会在几天后迅速稳定体重；尽管如此，研究者发现，在老年小鼠中，一个饮食周期后的再喂养足以部分恢复小肠隐窝的细胞组成，这就提示了膳食干预所带来的潜在抗衰老效应。

研究者Alessandro Ori说道，尤其实在限食和喂养状态下交替进行，而不是单纯的限制饮食，或许就会促进老年小鼠上皮细胞组成的积极恢复，并能促进小肠隐窝蛋白质组的部分年轻化；这或许就可以解释为支持基于禁食的干预措施的积极效果，从另一方面来讲，老年小鼠肠道上皮组织的适应性反应会下降，这就揭示了老年小鼠受饮食改变或药物疗法的影响方式的剧烈变化。

酮体或能调节干细胞的谱系决策

研究人员仔细分析了短期饮食限制后再进食状况下影响肠道干细胞的过程，他们发现，肠道上皮组织或许会部分恢复，这是因为朝向分泌谱系分化的干细胞水平的增加所致，随后研究者还识别出了酮体生成的限速酶—Hmgcs2，其能作为干细胞分化的调节自，主要会对膳食改变做出反应，饮食会导致肠道干细胞中该酶水平增加，并且除了肠道细胞标志物外，所有分化的标志物都会减少。研究者指出，Hmgcs2的活性能在体外调节肠道干细胞的再生和分化，而该酶类活性下降则会在体内和体外促进分泌标志物的表达，因此，Hmgcs2活性的下降能调节肠道干细胞向分泌谱系的分化。

从更广泛的角度分析代谢改变后，研究者发现了其它代谢通路（比如糖异生过程）的限速酶丰度或许存在区域差异，这就表明，肠道上皮细胞的代谢和代谢产物的水平会沿着小肠而发生变化，这些差异或许就会促进上皮细胞组成的维持以及小肠组织不断适应饮食的改变。研究者Ori指出，基于这项广泛的蛋白质组学研究，我们就能够绘制出小鼠小肠蛋白质组完整的空间组成图谱，其能帮助研究者更深一步研究，同时还能作为免费的在线资源。未来研究人员将会基于本文研究寻找更多措施来恢复老年人肠道的再生能力，从而改善老年人群的健康老龄化。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Nadja Gebert， Chia-Wei Cheng，Joanna M. Kirkpatrick， et al. Region-Specific Proteome Changes of the Intestinal Epithelium during Aging and Dietary Restriction， Cell Reports (2020). doi：10.1016/j.celrep.2020.107565

【2】Aging and diet lead to proteome changes in the intestinal epithelium