自体CD34+细胞基因疗法！Libmeldy治疗早发型异染性脑白质营养不良(MLD)：中位随访3.2年，存活率90%!
来源：本站原创 2022-01-22 01:36
Libmeldy是一种慢病毒造血干细胞基因疗法，一次性治疗，可解决MLD根本病因。
2022年01月21日讯 /生物谷BIOON/ --Orchard Therapeutics是一家基因治疗公司，致力于通过创新的基因疗法改变严重和危及生命的罕见病患者的生活。近日，该公司宣布，评估慢病毒造血干细胞基因疗法Libmeldy（编码芳基硫酸酯酶-A[ARSA]的冻存自体CD34+细胞，atidarsagene autotemcel，arsa-cel，OTL-200）治疗早发型异染性脑白质营养不良（MLD）安全性和有效性的长期临床结果已发表于国际医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）。详见：Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access。
Libmeldy通过静脉输注给药，一次治疗可持续纠正MLD的根本病因，通过保留大多数患者的认知功能和运动发育，带来了持续的、具有临床意义的益处。长期临床结果显示：在接受Libmeldy一次性治疗的29例患者中，最长随访7.5年（中位数：3.2年[范围：0.64年-7.51年]），总生存率为90%（n=26/29）。此外，患者总体运动功能显著改善、表现出正常的认知发育。
Libmeldy是唯一被批准的旨在纠正符合资格的MLD患者根本病因的一次性基因疗法，已在欧盟、英国、冰岛、列支敦士登、挪威获得批准。在美国，Libmeldy（OTL-200）尚未获得批准。
Libmeldy是一款基于慢病毒载体和自体CD34+细胞的基因疗法，于2018年4月从葛兰素史克（GSK）收购。该疗法由含有造血干细胞和祖细胞（HSPC）的自体CD34+细胞富集群体组成，这些细胞利用含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)基因的慢病毒载体进行了体外转导，将ARSA基因的功能拷贝插入到细胞基因组中。经过基因矫正的造血干细胞（HSC）跨越血脑屏障迁移到大脑中，植入并表达功能酶ARSA。
Libmeldy是第一款被批准用于治疗符合资格的早发型MLD患者的基因疗法，该药已被证明一次性治疗可以保留患者的运动和认知功能。早发型MLD包括传统上称为晚发婴儿型（LI）和早发青少年型（EJ）的疾病变体。临床数据显示，在大多数患者中，单次静脉输注Libmeldy可以有效地改变早发型MLD的病程。
MLD（图片来源：SlideShare.com）
MLD是一种非常罕见、严重、危及生命的人体代谢系统遗传疾病，以ARSA基因的双等位基因突变为特征，导致ARSA酶活性降低，硫苷脂在大脑和身体其他部位（包括肝脏、胆囊、肾脏和/或脾脏）积聚。随着时间的推移，神经系统受损，导致神经系统问题，如运动、行为和认知退化、严重痉挛和癫痫发作。MLD患者会逐渐丧失活动、说话、吞咽、进食和看东西的能力。
MLD可导致神经损伤和发育退化，在最严重和最常见的类型中，幼儿很快就失去了行走、交谈和与周围世界互动的能力。这些幼儿大多在儿童时期去世，而姑息治疗往往是他们唯一的选择。晚发婴儿型MLD，患者在发病后5年的死亡率估计为50%、10年时为44%。
Libmeldy临床项目的数据表明，接受一次性治疗后，对认知发展和维持运动功能的长期积极影响，可转化为个体保留运动里程碑，如无支撑坐、站和/或行走的能力，以及获得社交和上学等认知技能。而在同年龄段，未接受治疗的患者则出现严重的运动和认知障碍。
《柳叶刀》上发表的长期临床结果如下：
治疗后2年，与自然史队列相比，Libmeldy治疗的患者总体运动功能显著改善。大多数患者在整个随访期间表现出正常的认知发育，以及中枢和外周脱髓鞘和脑萎缩的预防或延迟。在症状出现之前接受治疗的患者中，治疗益处尤其明显。所有接受治疗的患者，从治疗后3个月起，外周血单核细胞（PBMC）的ARSA活性在正常范围内或以上，治疗后2年水平显著高于基线水平。
29例患者中有26例（90%）存活，所有患者的中位随访时间为3.2年（范围：0.64年-7.51年）。在随访期间发生的3例死亡中，有2例是由于早期有症状的青少年患者（分别为治疗后8个月和15个月）疾病进展迅速，研究人员认为与治疗无关，第3例死亡是由于一名症状前早期青少年患者在治疗后13.6个月发生感染性事件后发生缺血性卒中，研究人员也认为与治疗无关。
Libmeldy治疗耐受性良好，没有发生与治疗相关的严重不良事件。大多数不良事件与白消安预处理或背景疾病有关。最常报告的级别≥3级不良事件为发热性中性粒细胞减少症（n=23，79%）、步态障碍（n=15，52%）和口腔炎（n=12，41%）。
在4例（14%）患者中报告了5起抗ARSA抗体的治疗相关事件，这些事件自发或在B细胞消耗治疗后消失，对临床结果或安全性没有明显影响。所有病例的抗体滴度普遍较低，在基因校正细胞的植入或治疗后ARSA活性方面未观察到任何负面影响。（生物谷Bioon.com）
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