肺癌HER2导向疗法！阿斯利康/第一三共启动全球头对头3期临床：Enhertu治疗HER2突变肺癌!
来源：本站原创 2021-12-27 01:30
Enhertu是一种HER2靶向性抗体偶联药物(ADC)，已获批2个适应症(HER2阳性乳腺癌和胃癌），峰值销售有望超过40亿美元。
2021年12月26日讯 /生物谷BIOON/ --第一三共制药（Daiichi Sankyo）近日宣布，全球3期临床试验DESTINY-Lung04已对首例患者进行了给药治疗。该试验在先前没有接受过治疗的HER2突变不可切除性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，正在评估Enhertu（trastuzumab deruxtecan）用于一线治疗的疗效和安全性。
Enhertu是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由第一三共与阿斯利康合作开发。DESTINY-Lung04是Enhertu在NSCLC方面的首个头对头试验，将Enhertu作为一线治疗方案与标准护理方案（铂-培美曲塞双药化疗+Keytruda）进行对比，评估治疗携带HER2外显子19或20突变的不可切除性、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的疗效。
肺癌是导致癌症死亡的首要原因，约占全球癌症死亡人数的五分之一。肺癌病例中，80%-85%被归类为非小细胞肺癌（NSCLC）。HER2是一种酪氨酸激酶受体，这是一种促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌。目前，还没有专门批准用于治疗HER2突变型NSCLC的药物，HER2突变约影响2%-4%的非鳞状NSCLC患者。当前HER2突变型NSCLC患者一线转移治疗的标准护理是PD-1或PD-L1免疫治疗（联用或不联用含铂化疗）。虽然这些治疗方案可以改善患者生存，但约40%-60%的肿瘤对这类初始治疗无效，发生疾病进展，因此迫切需要额外的治疗方法。
第一三共高级副总裁兼肿瘤学开发负责人Gilles Gallant博士表示：“来自DESTINY-Lung01试验的数据显示，Enhertu在先前接受过治疗的HER2突变转移性NSCLC患者中表现出强劲持久缓解。基于这些令人印象深刻的发现，我们正在开展DESTINY-Lung04研究，来评估Enhertu用于这一患者群体早期一线治疗的潜力。”
2021年1月底，第一三共与阿斯利康在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上公布了DESTINY-Lung01 II期临床试验非小细胞肺癌（NSCLC）队列的新数据。中期分析数据表明，在HER2过表达的转移性NSCLC患者中，Enhertu显示出非常有希望的持久抗肿瘤活性。
DESTINY-Lung01 II期试验队列1中，入组了先前接受过多种方案（化疗、分子靶向疗法、免疫疗法）治疗的HER2过表达（定义为IHC3+或IHC2+）转移性NSCLC患者（n=49），这些患者既往接受治疗方案的中位数为3种，大多数接受了以铂为基础的化疗（91.8%）或免疫治疗（73.5%）。研究中，患者（n=49）接受了Enhertu（6.4mg/kg）治疗，中位治疗时间为18周。截至2020年5月30日数据截止，22%的患者仍在接受Enhertu治疗。
会上公布的结果显示，经独立中心审查评估，先前接受过多种方案治疗的HER2过表达转移性NSCLC患者，接受Enhertu（6.4mg/kg）治疗后，确认的总缓解率（ORR）为24.5%、疾病控制率（DCR）为69.4%、中位无进展生存期（PFS）为5.4个月。中位随访6.1个月后，估计的中位缓解持续时间（DOR）为6.0个月，中位总生存期（OS）为11.3个月。
来自DESTINY-Lung01研究HER2突变（HER2m）转移性NSCLC队列（n=42）的中期数据曾在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）线上会议上公布，并在WCLC上再次发表。结果显示，Enhertu在HER2m转移性NSCLC患者中也获得了具有临床意义的肿瘤反应。
近年来，靶向疗法和检查点抑制剂的引入，改善了晚期NSCLC患者的治疗结局。然而，对于那些没有资格接受有效治疗或癌症持续发展的患者，需要新的治疗方法。目前，还没有HER2导向疗法被批准用于治疗HER2基因异常的NSCLC。
2020年5月，美国FDA授予Enhertu突破性药物资格（BTD），用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、肿瘤中存在HER2突变的转移性NSCLC患者。如果获得批准，Enhertu有潜力成为第一个被批准用于治疗NSCLC的HER2导向疗法。
Enhertu是一种新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值69亿美元免疫肿瘤学合作，在全球范围内共同开发Enhertu治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌、HER2低表达乳腺癌。第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。
截至目前，Enhertu已获批治疗2种癌症：（1）用于先前接受过至少2种HER2方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。（2）用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。
业界对Enhertu的商业前景非常看好，医药市场调研机构EvaluatePharma此前预测，Enhertu在2024年的销售额预计将能够达到25亿美元。另有一些行业分析师预测，Enhertu的年销售峰值将超过40亿美元。（生物谷Bioon.com）
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