《Gene Therapy》权威呼吁: 各方应加快改革进程，让细胞和基因疗法更好惠及患者丨

来源：陈婉仪/医麦客 2019-04-29 18:14

下一代细胞和基因疗法为患者带来了巨大的希望，包括癌症的高完全反应率和逆转特定基因突变引起的失明等。美国食品和药品监督管理局(FDA)在2018年收到近500个涉及基因治疗产品的活跃研究性新药(IND)申请，过去十年中有23亿美元资金用于私人基因治疗公司。FDA已经创新了批准途径，例如再生医学高级治疗(RMAT)指定，并且在2017年，第一个细胞疗法 - 诺华的tisagenlecleucel(Ky

下一代细胞和基因疗法为患者带来了巨大的希望，包括癌症的高完全反应率和逆转特定基因突变引起的失明等。美国食品和药品监督管理局(FDA)在2018年收到近500个涉及基因治疗产品的活跃研究性新药(IND)申请，过去十年中有23亿美元资金用于私人基因治疗公司。FDA已经创新了批准途径，例如再生医学高级治疗(RMAT)指定，并且在2017年，第一个细胞疗法 - 诺华的tisagenlecleucel(Kymriah)在美国获得了上市许可。

然而，批准不足以帮助患者。绝大多数患者可能无法接受细胞和基因治疗，因为利益相关者正在为批准药物的成功商业模式而争论。至少95％的人仅通过商业交付系统接受药物治疗：例如，不到5％的癌症患者参与临床试验。Tisagenlecleucel的销售表现低于预期，另一个个性化细胞疗法(sipuleucel-t)的制造商宣布破产，医院和付款人一直在努力提供这些新疗法。

为了适应细胞和基因疗法，药物交付系统迫切需要改变，零碎的改进将不足以推动预计到2022年将获得批准的39种基因疗法。近日，Nature子刊Gene Thearpy回顾了现有的细胞和基因治疗的交付系统，并概述了使患者能够获得这些治疗的要求。通过与专家的访谈，确定了其中改进的机会，并呼吁利益相关者采取行动，详细说明并实施变革。

新征程

细胞和基因疗法的患者、产品和系统过程与传统药物有着根本的不同。按照细胞和基因疗法的类型：有些药物是针对单个患者的个体化治疗，而另一些则适用于一个群体；有些利用了人体的物质，有些则没有；其中一些将在体外进行工程改造，另一些将在体内进行。

为了更好地理解细胞和基因治疗在整个系统内面临的挑战，以下讨论这些新药中最复杂的患者旅程和支持系统：个性化、自体、离体的细胞和基因治疗，其中包括最近批准的CAR-T细胞治疗等药物。

许多这些挑战将适用于其他类型的细胞和基因治疗，因此这或是开发下一代药物交付系统的有效框架。

用于提供个性化、自体、离体的细胞疗法的系统（图片来源：Gene Thearpy）

患者在接受治疗之前，从治疗决定到细胞治疗启动和细胞处理，最后进行长期监测。目前向患者提供药物的系统包括七个步骤，每个步骤都要针对挑战和机遇进行详细评估：（1）患者选择（2）护理提供方法（3）患者保护和支持（4）风险和报销（5）原材料采购（6）制造和物流（7）初始和持续护理。

◆ 第一步：患者选择

细胞疗法提供了一种新的治疗选择，但患者的选择可能因临床试验和实际应用而异，许多机构可能不具备相应的能力。对于个性化治疗，患者需要满足临床标准(适应症、既往治疗方案、疗效状况)，以及特定的健康标准以忍受产品的生产时间。适当而迅速地选择患者将是至关重要的；相应地，必须考虑到标准、医生执业能力和经济激励措施，使符合条件的患者能够接受治疗。

患者需要在符合细胞治疗认证基金会(FACT)等组织标准的中心接受治疗，但政府并未直接监督这些指南。个别制造商也可以根据FDA规定的风险评估和缓解策略(REMS)进行控制，这些策略通常是模糊的，并且有各种各样的培训和实施需求。随着越来越多的药物获得批准，医院对不同标准的管理将变得越来越具有挑战性。对FACT进行监管监督，通过应用简化和标准化认证和REMS计划，将减少实施个性化治疗所需的工作量和投资，从而实现更大规模的使用。

许多机构还没有能力(例如，细胞处理)来提供复杂的细胞治疗，这意味着需要投资提供这些技术。然而，医生治疗患者的能力不足，以及按服务收费的系统不能弥补细胞治疗能力的发展。一个主要的学术中心让60人参加了一个CAR-T制造商的启动会议 - 这种方法在药物和制造商成倍增加时是无法实现的。

美国仅有218家经过FACT认证的机构，有些州没有任何认可的机构(例如阿拉斯加州)，而另一些州则没有对所有类型的移植进行认可的机构。许多患者需要转诊治疗；然而，当地医生可能在经济上不愿意推荐病人，因为他们可能通过平均销售价格(ASP)报销来赚钱。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)推广了将报销与患者疗效联系起来的方法，但进展缓慢，新的报销模式将确保适当的协调和转诊。

◆ 第二步：护理交付方法

细胞和基因疗法的临床应用比药物或生物制剂更加复杂和涉及多学科。认证机构将需要一种不同的患者护理协调模式，制造商在政府监管的支持下，将不得不超越传统方法，以确保患者得到治疗，医生得到适当的支持。

在接受细胞治疗前、中、后期，患者可能需要复杂的护理。例如，在接受基因编辑免疫细胞去除特定基因突变之前，患者的免疫系统可能会被削弱，使他/她处于感染的危险之中。受过培训的医疗保健专业人员需要共同努力，领先的机构正在建立新的细胞治疗团队和方法。机构将需要创建在其结构内工作的模型，定义新的角色(例如，扩展的骨髓移植协调员)，并为住院病人和门诊病人的护理和监测制定协议。

细胞疗法还需要医生和制造商之间的紧密配合，因为产品是为专门为个别病人生产的，时间的变化会影响医生的治疗决策。根据药物和生物法规，制造商具有独立的商业和医疗功能，并且不针对个体患者进行协调。制药公司需要重新考虑与医疗保健专业人员互动的角色，监管机构应重新评估规则，可能使用介入医疗设备的方法作为指导。

向患者提供个性化的细胞治疗是复杂的，需要利益相关者之间的协调，而且在沟通、医疗保健、资金流、标准和系统方面都存在挑战，如下图所示。

沟通接触点和所需更改的概述（图片来源：Gene Thearpy）

药片和生物制剂的商业交付主要涉及少数利益相关者之间的单向决策，并且开发和制造中的许多法规和标准发生在患者旅程之外。个性化细胞疗法，特别是自体、离体基因疗法，具有一系列细长的多利益相关方沟通接触点，医疗决策和个人，财务决策以及资金流，标准和系统支持在接触点之间是多种多样的。

◆ 第三步：患者保护和支持

从细胞和基因治疗中获益的患者类型是多种多样的：晚期癌症患者、患有罕见遗传疾病的儿童(其父母必须协调多个州的护理)，或者先天失明的人。患者将经历一个困难和极其昂贵的过程，很可能比传统疗法更困难。为了确保可及性，付款人、医院、制造商和政府需要提供财政支持，并改进获取患者信息的方法。

患者和家属可能会花费大量的自付费用去认证中心，住在附近，并开展几个月或几年复杂的生活。虽然像Ronald McDonald House Charities这样的非营利组织提供援助，但确保付款人为所有相关成本提供合理的报销是至关重要的；制造商提供的患者支持计划也有所帮助，调整规则，以便医生在做出治疗决定时能够提供服务(只要这些服务不是开处方的诱因)，将使这一过程更加高效和有效。

患者数据将跨越多个机构和学科，提高了信息无缝传输和保密保护的重要性。治疗中心将直接从制药公司或第三方分销商订购受保护的患者信息的治疗。制药公司可能需要成为受HIPAA保护的实体或业务伙伴，需要制定量身定制的技术解决方案，并制定涵盖信息获取的规则，即使获得了广泛的患者同意。

◆ 第四步：风险和报销

细胞和基因疗法强调了资助体系中价格和结果之间的脱节。许多这些疗法只会给予一次，但它们的价值可能会在一生中产生。这种脱节使得风险分担报销策略变得至关重要，需要政府采取行动来实现这些策略。

细胞疗法将被批准为生物制剂，并作为药物报销(按每次使用定价)。传统上，这种报销方式意味着支付与结果相关，因为只有在患者继续接受治疗的情况下，制造商才能继续获得收入。tisagenlecleucel上市时一次性交付的标价为42.5万美元，最近批准的一种基于腺相关病毒(AAV)载体的基因治疗(voretigene neparvovecv -rzyl)为85万美元。在一些特殊疗法中，如某些癌症，新的组合有可能持续多年，从长远来看，其成本可能与细胞和基因疗法相似。然而，无论结果如何，长期支付与一次性全额现金支出之间的差异凸显了对新报销模式的需求。

支付系统也有可能限制医院提供细胞和基因治疗的意愿。医院报销是基于ASP加上一小部分门诊药物，但住院病人的所有费用都归入诊断相关组(DRGs)下，其中不包括新细胞疗法的费用。为了避免每名患者的巨额损失，医院目前正在与每名患者的付款人谈判，这对于数百名儿童白血病患者来说是一个艰难的过程，而对于数千名患有罕见疾病的患者来说却是不可能的。将细胞疗法或孤儿药物从DRG系统中分离出来是一个有争议的话题，也是一种简单的方法，可以消除用新疗法治疗患者的不利因素，但也可能给系统带来其他压力。

在某些情况下，基于结果的模型已经成为一种潜在的解决方案。诺华和CMS最近结束了一个基于结果的tisagenlecleucel定价试点项目，然而其他公司正在寻求基于结果的方法，比如针对voretigene neparvovec的Spark Therapeutics。但在当前，IT系统、端点定义和测量应用等实际挑战构成了重大障碍。保险计划之间的患者流动——每年有20-30%的人更换保险公司或计划——给保险公司的业务模式增加了更多的复杂性和风险，并可能阻碍好主意的产生。在正确的方向上，可能会有一些短期的选择，比如有选择地放弃“最优价格”，并根据患者的诊断或适应症启用不同的产品代码。

总之，细胞和基因疗法突出了药物报销系统的不足，确定短期变化将有所帮助；然而，长期的解决方案需要大量分析，并且已经在其他地方讨论过。最后，CMS处于独特的地位，能够推动有意义的变革，并且必须发挥关键的领导作用，因为其他利益相关者都遵循CMS建立的药物报销体系。

◆ 第五步：原材料采购

自体疗法使用患者的材料来创造个性化的产品，这一过程涉及到当地的护理提供者(如组织提取)或血液中心(如红十字会)、专业处理(如冷冻保存)和货物托运人，所有这些都可能与患者的护理团队无关。FDA认为起始患者材料是一种生产投入，要求公司证明质量控制。

FACT和AABB提供了选择程序的标准(例如，白细胞抽取)；然而，整合指导方针的努力并没有取得成功，而且公司的流程常常不同。目前还没有一系列针对新的治疗领域(如再生医学)和不同材料(如肿瘤裂解液)的标准。其结果是，当地的中心和细胞实验室将难以管理大量不同的协议(protocols)，而每个协议可能只被少数患者使用。统一标准是关键的第一步，按产品类别及早制定标准也将改善质量监督。

制造商将向血液中心和细胞实验室付费，就像其他制造供应商一样。这有可能导致冲突，因为这些机构中的许多机构将与做出治疗决定的机构相同。为此，建立透明、公平的市场价值，并通过第三方支付，将确保支付不会被用作竞争手段，也不会产生人为的利润中心。

◆ 第六步：制造和物流

患者材料从当地实验室转移到生产设施，然后再转移到医院进行治疗，这一过程需要技术系统和质量跟踪，以确保患者获得他们的工程细胞，因为错误可能会造成可怕的后果。患者的细胞将在经过认证的良好制造实践(cGMP)设施中进行工程设计，这些设施位于封闭的系统中，通过生产线或基于设备的方法在单独的套件中运行。目前的工艺是在实验室中为小规模实验建立的，需要对技术、成本和时间进行重大改进。

制造商将开发和管理一个独特的闭环供应链，为个性化治疗提供新的流程和技术。美国国家骨髓捐献者计划(NMDP)有一个干细胞移植材料的过程，但这不是FDA批准的产品，需要对目前不存在的流程制定标准(例如，标签)。为了管理新疗法的数量，FDA和生物制品评估与研究中心(CBER)将需要更多的技术人员来验证和监控系统。

个性化治疗通常需要很长时间，例如CAR-T细胞疗法从“静脉到静脉”需要数周时间。对于某些应用，膜破裂或其他方法可能有望缩短时间。此外，制造商应该尽早采用下一代生产方法(可能来自严格管理每个工艺步骤的其他行业)。

据报道，在临床试验中，每位患者用于个性化、自体、离体的细胞治疗制造成本为10万至30万美元或更多，其中大部分由日常开支和人员成本驱动。虽然其他形式的细胞和基因疗法的销售成本(COGS)可能更低，但新的和专门的制造工艺使规模化以满足商业需求对所有产品都是一个重大挑战，诺华报告的tisagenlecleucel制造问题就证明了这一点。

有效扩展可以与套件的数量和大小、生产患者药物的时间、自动化程度以及合格操作员的可用性的相关。FDA开始积极改善基因治疗病毒载体的制造；然而，从长远来看，市场将通过研究人员的早期参与以推动解决方案的发展，最终形成临床和商业流程。

◆ 第七步：初始和持续护理

细胞疗法正在引入具有新机制的不良事件，必须研究其长期影响以改善患者护理。无论治疗类型如何，扩大可及性将需要帮助医生度过最初的护理阶段，建立跨产品注册将有利于患者的长期安全。

扩大可及性将需要更多的医生获得管理细胞疗法的能力；然而，创新的速度、临床试验的规模和范围意味着很少医生有实际的实践经验。细胞因子释放综合征(CRS)与CAR-T细胞治疗有关，是一个潜在的致命不良事件的例子，这提出了一个新的挑战。许多医院限制医生与制造商就商业产品进行接触的能力，而相关规定将商业互动限制在产品的标签上。监管机构、制造商、医院和学术机构需要共同努力，创建一种机制，使得知识能够迅速传播，因为患者和医生可能需要实时的帮助。

基因治疗患者必须随访15年，FDA可能需要对许多其他类型的细胞治疗进行随访，这一过程随着时间的推移将提高产品的安全性。传统上，制造商根据产品有单独的注册表，这不利于跨类别的治疗学习。为了增加知识并长期保护患者安全，应该扩大现有的注册中心，如国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)，或建立新的联盟。

呼吁各方行动

每种特定疗法的面临挑战及其程度将有所不同，需要开展进一步工作来详细说明这些独特的挑战（图片来源：Gene Thearpy）

本文中，两位作者Kris Elverum和Maria Whitman已经建立了一个框架，用于诊断和讨论细胞和基因治疗交付的系统性挑战。随着现实应用揭示更多的挑战和机遇，该框架应该得到发展。变革的理由是显而易见的，随着许多药物逐渐获得批准，以及FDA每年收到100多个新的基因治疗药物申请，所有利益相关者必须立即采取行动。

◆ 政府监管(FDA、OIG(监察长办公室)

消除障碍

FDA正积极发起变革：例如，2018年7月，它发布了一套六份科学指导文件，包括3个特定疾病基因治疗指南，以及3个基因疗法制造的指南更新。政府机构有重要责任与行业团体合作制定标准，进一步消除制造业互动的障碍。

该机构的工作应该扩展到根据产品类别建立标准(例如，REMS(风险评估和缓解策略)，长期跟踪)，并与行业团体合作，以增加对自我监管领域(例如，FACT认证)的执法力度。这些努力将有助于建立长期的安全性和有效性，并通过简化的机构流程得以采用。最后，制造商的新角色需要反映在协议和监督机制中，以实现适当的利益相关者互动。

◆ 付款人(CMS、州医疗补助、私人)

创新并扫清道路

CMS(医疗保险和医疗补助服务中心)必须加快创新细胞和基因疗法的新报销机制。确保医疗服务提供者不会阻碍符合条件的患者获得帮助的第一步是，改变住院病人的报销方法。CMS还必须带头为创新机制提供必要的豁免，以使价格与适应症和结果保持一致，包括大规模实施此类系统所需的操作变更(例如系统，代码)。

私人付款人有一个准确评估这些治疗方法的重要机会，包括涵盖所有与健康相关的费用。付款人必须建立系统，通过跟踪患者随时间变化的治疗结果，使价格与短期和长期价值保持一致，这可能需要跨付款人协作。

◆ 制造商

打破常规

细胞和基因疗法制造商需要拥有与传统制药和生物技术公司不同的思维方式和流程。制造商之间应该合作，以确保材料质量的统一标准，并广泛收集患者治疗的安全性数据。需要创新的支持模式作为护理团队的一部分并为患者提供服务，还要求与监管机构合作重写规则，而不是采用旧的医疗-商业模式。

在开发早期引入跨职能团队将确保快速、经济高效且可扩展的流程。最后，制造商应创新定价结构以使价格与价值保持一致，并与系统和付款人合作，作为实施解决方案的一部分。

◆ 行业和非营利组织

发挥领导和协调作用

行业和非营利性组织能够很好地与利益相关者合作，创造变革。AABB(美国血库协会)、FACT、CAP和其他公司应该共同努力，带头创建统一的标准和按产品类别划分的教育。另一个重要作用是与现有组织(如CIBMTR)、制造商和供应商合作开发数据收集机制。

◆ 供应商组织

引领规模之路

供应商组织处于交付的前沿，在向政府、付款人、制造商和非营利利益相关者提出挑战以推动标准化和规模化的可执行解决方案方面发挥着关键作用，应牵头创建长期随访和监测标准，并围绕各交付中心的安全性和有效性学习建立专家协作模式，以改善患者护理。

◆ 医护人员和患者

为进步而战

我们的医疗保健系统面临着所有需要的挑战和变革，除非患者、护理人员、患者组织和医疗保健专业人员为取得进展而奋斗，否则不太可能起效。随着许多针对罕见疾病的细胞和基因疗法的出现，联合起来推动这些技术的发展，对于确保政府、监管机构和付款人将这些问题放在优先议程上更为重要。

我们正处于一场医学革命的开端，推动这一革命的是人类在细胞水平上理解的进步，以及基因编辑等新的治疗机制。据估计，美国约有3000万人患有7000多种罕见疾病中的一种，30%的儿童出生时患有罕见疾病，他们活不到五岁生日。成千上万乃至数百万的患者将从潜在变革方式的技术进步中受益。目前正在为少数已获批准的治疗方法开发单独的解决方案，但创新的步伐需要快速和集中开发可扩展至整个交付系统的解决方案。

作者指出，我们必须优先考虑所需作出的变革，使“快速的胜利”发生，超越旧系统，以确保所有合适的患者都能从下一代药物中受益。（生物谷Bioon.com）

参考出处：

https://www.nature.com/articles/s41434-019-0074-7

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