Cell子刊：胃发育的“增殖-分化天平”，上海交通大学章永春团队揭示Yap通过Hippo信号精细调控腺胃上皮生长
来源：iNature 2026-07-09 10:09
本研究证实，Yap通过调控细胞周期活性，实现对胃上皮细胞增殖与分化的双重调控。综上，本研究证明Hippo信号通路在精细调控胃发育过程中发挥关键作用。
腺胃是重要的消化器官，其上皮正常发育是维持自身结构与功能完整的基础，但调控腺胃上皮发育的分子机制尚不明确。
2026年7月3日，上海交通大学章永春唯一通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为Yap mediates hippo signaling to balance proliferation and differentiation in the developing glandular stomach epithelium的研究论文。
本研究借助小鼠遗传学手段证实，Hippo信号通路通过平衡上皮细胞增殖与分化调控胃上皮发育。敲除Yap会抑制发育阶段腺胃的上皮生长；持续活化型Yap过表达则会促进上皮组织扩增。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）与组织学分析进一步证实，Yap可促进胃上皮细胞增殖、同时抑制细胞分化。利用3D类器官模型开展实验后发现，Yap能够直接调控胃上皮细胞的增殖与分化。后续遗传学实验表明，敲除Mst1/2可部分通过Yap调控腺胃发育。
最后本研究证实，Yap通过调控细胞周期活性，实现对胃上皮细胞增殖与分化的双重调控。综上，本研究证明Hippo信号通路在精细调控胃发育过程中发挥关键作用。
胃是消化道的重要器官，由三层细胞结构构成：面向管腔的黏膜层、中间的固有层以及外层肌层。上皮是保护胃部的重要屏障，同时参与食物消化。人类胃上皮由腺性柱状上皮细胞构成。
与之不同，小鼠胃近端区域称为前胃，被复层鳞状上皮覆盖，可看作食管上皮的延伸；远端区域即腺胃，内衬腺性柱状上皮，与人胃上皮结构相近。腺上皮包含多种细胞类型。多条信号通路参与调控腺胃上皮发育。例如，FGF信号通路通过促进上皮细胞增殖推动上皮发育；BMP信号是上皮正常分化所必需，敲除Bmpr1a会导致壁细胞数量减少、内分泌细胞分化增多；Shh缺陷小鼠的胃上皮过度增殖并发生肠上皮化生；Wnt/β-catenin信号通路参与胃底区域细胞命运特化，敲除β-catenin会造成壁细胞数目下降。
由此可见，腺胃正常发育的核心是上皮细胞增殖与分化之间的动态平衡。尽管相关研究已有一定进展，但该过程背后的分子机制仍有待深入阐释。
Hippo信号通路是调控细胞增殖、分化、器官发育及肿瘤发生等多种生物学过程的关键通路。当Hippo通路激活时，核心激酶Mst1与Mst2（Mst1/2）磷酸化下游激酶Lats1、Lats2（Lats1/2），后者继而磷酸化转录共激活因子Yap，使Yap滞留于细胞质内。
反之，Hippo通路失活时，Yap进入细胞核，调控多个靶基因的转录。在器官发育阶段，Hippo通路可调控细胞增殖与分化，参与肝脏、肺、肠道等器官的正常发育。本团队前期研究证实，Yap对食管上皮发育不可或缺，其可促进基底细胞增殖；敲除Yap会引发上皮发育不全，持续活化型Yap过表达则会加速上皮生长。
已有研究表明，胃发育过程中Hippo通路可调控间充质细胞增殖，但该通路在腺胃上皮发育中的作用尚不明确。
图形摘要（图源自Cell Reports ）
本研究证实，Hippo信号通路通过调控上皮细胞增殖与分化，统筹调控腺胃发育。利用小鼠遗传模型实验发现，胚胎发育阶段，Yap缺失会抑制上皮生长，持续活化型Yap过表达则促进上皮扩增。随后结合单细胞RNA测序、免疫染色检测与3D类器官培养实验，共同证实Yap能够促进胃上皮细胞增殖、抑制细胞分化。
此外，遗传学实验进一步证明，敲除Mst1/2对腺胃发育的调控作用至少部分依赖Yap实现。最后机制研究表明，Yap通过提升细胞周期活性，调控胃上皮细胞的增殖与分化。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117644
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