Adv Sci：中国农业大学仝涛团队发现改善运动功能障碍的潜在新策略

肌张力障碍是继特发性震颤与帕金森病之后的第三大常见运动障碍性疾病。肌张力障碍的发病机制，至今仍是尚未解决的关键研究课题之一。

2025年12月12日，中国农业大学仝涛唯一通讯在Advanced Science在线发表题为“The Gut Microbiota Regulates Motor Deficits via Butyrate in a Gnal+/− Mouse Model of DYT25 Dystonia”的研究论文。研究采用Gnal 基因单倍体功能不足（Gnal⁺/⁻）小鼠作为DYT25 型肌张力障碍的动物模型，旨在探究肠道菌群与肌张力障碍之间的机制关联。本次研究揭示了Gnal^+/−小鼠表现出明显的肌张力障碍运动缺陷，以及明显的肠道菌群失调。对肠道微生物群组成和功能的分析显示，Gnal^+/−小鼠减少了产生丁酸盐的细菌数量，且丁酸代谢通路遭到破坏。

靶向代谢组学分析表明，Gnal^+/−小鼠在粪便和血清中丁酸盐含量降低。将 Gnal⁺/⁻小鼠的粪便菌群移植给经抗生素处理的野生型小鼠后，可直接诱导后者出现运动功能缺陷症状。在 Gnal⁺/⁻小鼠模型中，口服丁酸钠可有效改善 DYT25 型肌张力障碍相关的运动功能缺损。纹状体单细胞核 RNA 测序结果显示，菌群变化引发了细胞类型特异性的基因表达改变，提示丁酸可调控神经递质通路，尤其是 γ- 氨基丁酸（GABA）信号通路。补充丁酸后纹状体γ- 氨基丁酸水平恢复正常，进一步验证了这一结论。综上，本研究证实肠道菌群参与肌张力障碍的发病过程，且补充丁酸可改善 Gnal⁺/⁻小鼠的肌张力障碍运动功能缺陷。

肌张力障碍是继特发性震颤与帕金森病（PD）之后的第三大常见运动障碍性疾病。多种类型的肌张力障碍均可导致患者机体功能严重受损，生活质量下降。鉴于目前仍缺乏对症的治疗手段，肌张力障碍的发病机制至今仍是亟待解决的关键研究课题之一。因此，亟需挖掘肌张力障碍病理生理学机制的新视角。

越来越多的证据支持肠道微生物组与神经运动障碍的病理生理有关的观点。在肌张力障碍领域，近期研究报告了临床队列和动物模型中肠道微生物菌群失调。一则青年肌阵挛性肌张力障碍女性患者的病例报告显示，经抗生素治疗后，患者症状改善幅度高达90%，这进一步提示肠道菌群与肌张力障碍症状之间可能存在关联。尽管肠道-大脑轴与运动障碍性疾病的关联已得到证实，但肠道菌群在肌张力障碍病因及疾病进展中发挥的具体作用，目前仍知之甚少。

丁酸盐补充调节GABA信号，提高纹状体GABA水平（摘自Advanced Science ）

本研究旨在揭示肠道菌群与肌张力障碍病理生理学特征之间的潜在机制关联，并探索具有应用前景的治疗策略。为此，研究采用Gnal 基因单倍体功能不足（Gnal⁺/⁻）小鼠作为DYT25 的动物模型。该小鼠体内目标蛋白的表达量约为正常水平的 50%，是模拟 DYT25患者遗传状态的理想模型。研究证实，GNAL 基因显性突变是DYT25的致病原因之一，同时也是首个被发现与成年起病型局灶性/节段性遗传性肌张力障碍相关的基因。借助 Gnal⁺/⁻小鼠模型，本研究证实了肠道-大脑轴在肌张力障碍发病过程中发挥的关键作用。Gnal⁺/⁻小鼠表现出明显的肌张力障碍运动功能缺陷，同时伴随肠道菌群结构失衡。

将 Gnal⁺/⁻小鼠的粪便菌群移植给野生型（WT）小鼠后，足以诱导后者出现运动功能缺陷。与同窝野生型小鼠相比，对 Gnal⁺/⁻小鼠血清与粪便开展的代谢组学分析结果显示，其体内丁酸水平显著降低。具有治疗意义的是，给 Gnal⁺/⁻小鼠口服补充丁酸钠，可有效逆转DYT25的运动功能缺陷表型。单细胞核 RNA 测序与代谢组学分析结果表明，经丁酸治疗的 Gnal⁺/⁻小鼠，其纹状体中 γ- 氨基丁酸（GABA）信号通路表达上调，且 γ- 氨基丁酸水平升高。上述研究结果阐明了肠道菌群失调在肌张力障碍运动功能缺陷病理过程中的作用，并提出了一种针对肌张力障碍的潜在干预策略。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202512942