Science：暴饮暴食不是你的错！张召团队揭示大脑调控进食的关键机制，为肥胖治疗打开新大门

对肥胖小鼠的发现以及肥胖基因——瘦素（leptin）的定位克隆，极大地增进了我们对内分泌系统对能量平衡调控的理解。瘦素由脂肪组织分泌，主要作用于下丘脑弓状核（ARH）中的受体，通过下丘脑室旁核（PVH）中的melanocortin-4 受体（MC4R）神经元来传递促进或抑制食欲的信号。这种瘦素-melanocortin信号通路在中枢层面调节能量平衡，其功能障碍会导致小鼠和人类的肥胖。

该研究通过基因筛查发现了两个与肥胖相关的等位基因，即“扩展型”和“广泛型”，它们是由位于一个孤儿 G 蛋白偶联受体（GPCR）——Gpr45 上的不同错义突变所导致的。在小鼠中敲除 Gpr45 会导致肥胖，这证实了这两种突变均会导致功能丧失。缺乏 Gpr45 的小鼠会摄入更多食物，并且将它们与对照小鼠进行等量喂食能够恢复肥胖表型。Gpr45 的 mRNA 在 PVH 中高度表达，其在 PVH 或 MC4R 表达神经元中的缺失会导致肥胖。

该研究发现，GPR45 蛋白仅在培养细胞和 PVH 神经元中以初级纤毛的形式定位，其纤毛定位是由 TUB-like 蛋白 3（TULP3）介导的，TULP3 是纤毛运输的关键衔接蛋白。GPR45 的过表达会导致纤毛中刺激性 G 蛋白亚基 Gαs 的积累，该亚基在纤毛中通常以低水平存在。相比之下，Gpr45 敲除小鼠在 PVH 中的纤毛 Gαs 水平降低。此外，由 GPR45 转运的 Gαs 在刺激 ADCY3 时是活跃的，从而增加了纤毛中的局部环腺苷酸（cAMP）水平，这种水平与细胞质中的 cAMP 池不同。

GPR45 将 Gαs 转运至初级纤毛中，以调节食物摄入量（图源自Science ）

在 PVH 中的大多数 MC4R 膜突起也检测到了 GPR45 的存在，而 GPR45 与 MC4R 的共表达则增强了 Gαs 的转移以及突起处的 cAMP 生成。GPR45 和 ADCY3 可能在同一信号通路中协同作用以调节进食行为，因为 Gpr45 的缺失并未进一步加剧 Adcy3 缺陷小鼠的肥胖状况。

此外，无论是扩增型还是广泛型突变都破坏了 GPR45 在突起中的定位，并削弱了其转运 Gαs 和提高突起处 cAMP 水平的能力。

总之，本研究发现 GPR45 是一种关键的纤毛型 G 蛋白偶联受体（GPCR），它通过调节PVH中的纤毛 Gαs 信号通路来调节食物摄入量。与典型的 GPCRs 不同，GPR45 将 Gαs 转运至纤毛处，供其他与 Gαs 结合的 GPCRs（如 MC4R）使用。

GPR45 作为纤毛 Gαs 的守门者，维持着局部的 cAMP 池，这对于纤毛型melanocortin信号传导至关重要。纤毛或关键的瘦素-melanocortin成员的纤毛靶向失调会破坏由 GPR45 维持的这种纤毛 cAMP 池，从而导致肥胖。鉴于人类 GPR45 蛋白与小鼠对应蛋白具有高度的序列相似性，且 GPCRs 是高度可药物化的靶标，这些发现对于开发抗肥胖药物具有潜在的治疗意义。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3989