Cell：开发出一种研究细胞中 RNA的新系统---COURIER

在胚胎发育和衰老过程中，以及在炎症和癌症等疾病中，细胞会随着时间的推移发生动态变化。一些细胞群体扩大，另一些则缩小。如果能够在不杀死被测量细胞的情况下跟踪这些随时间发生的变化，就能对许多过程提供强有力的新见解。

RNA 分子是制造细胞用于实现各种功能的蛋白的指令，可以为了解细胞内部的情况提供精确的线索。然而，目前最先进的 RNA 检测技术需要杀死细胞：将细胞破开，以收集和分析细胞内的所有分子。这意味着科学家们只能捕捉到细胞死亡前一瞬间的状态快照，而无法观察它如何随着时间的推移而发生变化。

“读取”细胞中的 RNA 是研究生物过程的有效方法，但是实际上在细胞内修补或“编写”RNA则是影响细胞行为从而治疗疾病的有力工具。比如，几种COVID-19 疫苗通过将信使RNA（mRNA）送入细胞，从而诱导产生针对冠状病毒SARS-CoV-2的抗体。RNA 可能是治疗多种疾病的有效手段，但将它递送到合适的细胞中一直是个挑战。

如今，在一项新的研究中，来自美国加州理工学院的研究人员开发出了一种系统，可以同时解决“读取”和“编写”RNA的难题。这种新技术允许科学家们在不破坏细胞的情况下长期研究细胞中的 RNA，为跟踪从胚胎发育到癌症的无数细胞过程提供了一种新方法。值得注意的是，这种系统还能对细胞进行编辑以便将RNA递送到其他细胞中，从而开辟了以特定方式设计细胞行为的可能性，并有可能实现新的治疗策略。相关研究结果发表在2023年8月17日的Cell期刊上，论文标题为“Engineering RNA export for measurement and manipulation of living cells”。

论文第一作者兼论文共同通讯作者、加州理工学院博士后学者Felix Horns说，“生物学中有许多过程，我们想知道细胞在这些过程中是如何随时间发生变化的。比如，在发育过程中，胚胎通过改变细胞状态发育成许多不同的组织。癌症等许多疾病都是随着时间的推移而发生变化的，当然，衰老也是随着时间的推移而发生变化的。”

Horns补充道，“RNA 的核心作用是告诉细胞该做什么。如果我们能测量细胞表达的 RNA，就能了解细胞在做什么。此外，正如我们过去几年中在RNA 疫苗形式中观察到的情形，我们可以通过递送 mRNA 给细胞下达指令，并对细胞的行为进行编程。”

论文共同通讯作者加州理工学院生物学与生物工程学教授Michael Elowitz说，“令人惊叹的是，同一种分子设备---我们的 RNA 输出系统（RNA export system）---解决了读取和控制这两个看似独立的难题。”

这一新系统被命名为COURIER（Controlled Output and Uptake of RNA for Interrogation, Expression, and Regulation），能够从细胞中输出RNA。有了COURIER，人们就可以通过基因工程改造细胞，让它把自己的一些RNA包装在自我组装的蛋白小容器中，然后用膜包围的囊泡把它“运出”，或者说分泌。

举例来说，这些作者可以对这些蛋白小容器进行编程，使其包装某种类型的 RNA，这种 RNA 是疾病的标志，或者是一种特定的“细胞身份证”，可告诉他们正在观察的是什么细胞。或者，他们也可以对这些蛋白小容器进行编程，将细胞中存在的所有 RNA 经抽样后封装起来，从而更广泛地了解细胞正在做什么。

无论哪种方法，包装的RNA都能离开细胞，使得这些作者能够在不破坏细胞的情况下收集和分析细胞内部工作的证据。这样，他们就可以利用 COURIER 和输出的 RNA 跟踪细胞群体在癌症或胚胎发育等动态过程中如何随时间发生变化。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.06.013。

COURIER 的第二类应用是递送治疗药物。从细胞中输出后，蛋白小容器可以与另一个细胞对接，并将 RNA 递送到它的里面。然后，该细胞就能表达由 RNA 编码的蛋白，所编码的蛋白质旨在实现多种功能：编辑基因组、改变细胞状态，或在细胞处于患病状态时杀死它。

目前，针对COVID-19的mRNA 疫苗也有类似的功能，它递送编码 SARS-CoV-2 病毒片段的 mRNA，然后诱导产生抗体。然而，如何将 mRNA 递送到患者体内是一个关键的挑战。

Elowitz说，“原则上，活细胞可以作为可编程的 mRNA 递送载体，将治疗性的mRNA 递送到体内正确位置的正确细胞。要实现这一愿景，我们需要一种方法，将特定的 mRNA 以一种可被其他细胞摄取和表达的方式输出。这正是该系统所能提供的。COURIER 允许一个细胞产生 mRNA，然后将它封装在颗粒中，再将这些颗粒递送到其他细胞中然后在其中表达。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Felix Horns et al. Engineering RNA export for measurement and manipulation of living cells. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.06.013.

2. A Synthetic RNA Export System Reveals the Dynamic Lives of Cells and Suggests Direction for New Therapeutics
https://www.caltech.edu/about/news/a-synthetic-rna-export-system-reveals-the-dynamic-lives-of-cells-and-suggests-direction-for-new-therapeutics