Adv Sci：武汉大学王雄等团队揭示垂体瘤发生新机制——肠道大肠杆菌易位至脑垂体

垂体腺瘤（PA）是常见的颅内肿瘤类型，对人体健康有害。然而，PA的发病机制尚不明确。肿瘤内微生物组被报道对各种肿瘤的发生、转移、免疫监测和耐药性有重要影响。虽然正常多巴胺受体D2（DRD2）表达在垂体上皮和结肠肠上皮细胞中呈高表达，而多种因素诱导的DRD2 表达缺失会导致其在上述两个部位的表达均下调。小鼠中，DRD2缺陷会表现为慢性高泌乳素血症、垂体泌乳素细胞增生及泌乳素瘤，但肿瘤内微生物组在泌乳素瘤中的作用尚未明确。

2026年2月8日，武汉大学王雄、黄晓东、Meng Liang、吴立权、彭敏、Li Lili及华中科技大学章宏峰共同通讯在Advanced Science在线发表题为“DRD2 Deficiency Underlies Pituitary Adenoma Dependent on Escherichia coli Translocation from the Gut”的研究论文。本研究采用无特定病原体（SPF）和无菌（GF）小鼠模型，并收集垂体腺瘤（PA）患者样本开展实验；其中小鼠垂体肿瘤模型选用经雌二醇处理或存在 DRD2 缺陷并诱发泌乳素瘤的小鼠，患者垂体肿瘤样本为无功能垂体腺瘤或泌乳素瘤患者手术切除后的标本。

研究运用多种分子、细胞及测序技术，探究肿瘤内微生物组在PA发生中的作用。研究发现，无论是经雌二醇诱导、存在 DRD2 缺陷的小鼠，还是PA患者，其肿瘤组织中均存在活菌。通过宏基因组二代测序和质谱技术验证，垂体肿瘤组织中的致病菌为大肠杆菌。体外示踪和免疫荧光实验结果显示，小鼠的血-垂体屏障遭到破坏后，条件致病菌大肠杆菌（E. coli）会伴随 DRD2 表达缺失从肠道转移至垂体。该菌被垂体中的小胶质细胞吞噬后，会激活 GSDMD 蛋白并释放HMGB1，进而通过激活MAPK通路促进PA的发生。而全身除菌、清除小胶质细胞或使用HMGB1抑制剂丙酮酸乙酯，均可逆转泌乳素瘤的病变进程。本研究证实，DRD2 缺陷介导的PA发生，依赖于E. coli从肠道向垂体的转移及后续小胶质细胞中 GSDMD/HMGB1/MAPK 通路的激活；同时本研究为采用抗菌药物、清除小胶质细胞或使用 HMGB1 抑制剂丙酮酸乙酯治疗垂体腺瘤（PA），提供了全新的临床前理论依据。

垂体腺瘤是常见的颅内肿瘤类型，对人体健康有害。泌乳素瘤是最常见的垂体肿瘤类型，通常会对身体造成严重损伤。然而，PA的发病机制尚不明确。最近，肿瘤内微生物组被报道在各种肿瘤的发生、转移、免疫监测和耐药性中发挥重要作用。从骨癌到乳腺癌，大多数肿瘤细菌存在于肿瘤及其邻近的正常组织中，不同类型的肿瘤甚至拥有独特的细菌群落。乳腺癌细胞质中存在活菌，它们促进乳腺癌转移，抗生素消化疗法可以杀死肿瘤中的细胞内细菌并影响肿瘤转移。然而，肿瘤内微生物组在催乳素瘤中的作用尚不清楚。

DRD2 基因早已被确定为多巴胺激动剂（DAs）的治疗靶点，这类药物可缩小泌乳素瘤患者的垂体肿瘤体积，并降低过量泌乳素（PRL）水平。但约25% 的泌乳素瘤患者对 DAs 治疗无反应。通常认为垂体DRD2表达的减少介导了对DAs的抗性。既往基于数据的研究表明，DRD2在基底节，尤其是伏隔核与纹状体尾状核中高表达。因此，垂体和脑外其他上皮组织中DRD2 的表达情况仍不明确。DRD2属于多巴胺受体家族成员，该家族为一类以多巴胺为共同配体的7次跨膜受体。DRD2缺陷小鼠表现为慢性高泌乳素血症、垂体泌乳素细胞增生及泌乳素瘤，已被广泛用作泌乳素瘤模型。迄今为止，这些异常表型仍未得到阐明。

临床相关性研究（摘自Advanced Science）

在这项研究中发现，DRD2在垂体上皮（PGE）和肠道中均有表达。雌二醇诱导小鼠过程中，垂体DRD2蛋白表达呈显著进行性下降。DRD2缺失会破坏垂体PGE细胞间及下胃肠道肠上皮细胞间的细胞连接。研究证实，DRD2缺失导致垂体和结肠屏障功能缺陷，可使肠道条件致病菌E.coli易位至垂体；而通过无菌（GF）饲养清除细菌，或全身使用抗生素治疗，均可有效阻止垂体腺瘤的发生与进展。此外，在DRD2^−/−小鼠中进行小胶质细胞清除实验，证实垂体小胶质细胞可吞噬细菌并驱动肿瘤发生。总体而言，胞内细菌激活小胶质细胞GSDMD蛋白，进而释放HMGB1，并通过激活MAPK通路促进垂体腺瘤的发生。本研究首次表明，DRD2缺陷介导垂体腺瘤的发生依赖于E.coli从肠道的易位。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202504247