罗特西普一线治疗较低危 MDS 患者，III 期 COMMANDS 研究给出精彩答案

注射用罗特西普是一种红细胞成熟剂，基于 MEDALIST 研究结果^[2]，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于二线治疗伴环状铁粒幼红细胞的 MDS（MDS-RS）成人患者贫血。

但目前较低危 MDS 患者亟需更有效和持久的一线治疗方案。这是因为，一方面较低危 MDS 的一线治疗选择 ESA 的疗效和持续时间均有限^[3]；另一方面 MDS 患者日常生活负担沉重 ，生活质量明显下降，而早期开始治疗与 MDS 患者获得更好的预后相关^[4]。

因此，随后的全球 III 期 COMMANDS 研究^[1]在未经 ESA 治疗的较低危 MDS 人群中评估了罗特西普一线治疗的疗效。

COMMANDS 研究纳入 356 例输血依赖型且未接受过 ESA 治疗的较低危 MDS 患者[根据修订后的国际预后评分系统（IPSS-R）标准定义]。患者以 1:1 的比例随机分配接受注射用罗特西普或重组人促红素治疗。主要终点是摆脱红细胞输注（RBC-TI）≥ 12 周且平均血红蛋白增加 ≥ 1.5 g/dL。关键次要终点包括第 1～24 周期间，RBC-TI 24 周、RBC-TI ≥ 12 周和至少 8 周的红系反应（图 1）。

图 1. COMMANDS 研究设计^[1]

罗特西普组 58.5% 的患者达到了研究主要终点，即在前 24 周内实现摆脱红细胞输注（RBC-TI）≥ 12 周且平均血红蛋白（Hb）水平增加 ≥ 1.5 g/dL，而对照组为 31.2%（p < 0.0001）。

在依据基线血清促红细胞生成素水平、红细胞输注负荷、SF3B1 突变状态等划分的各亚组中，同样观察到接受罗特西普治疗为患者带来的获益（图 2）。而对于 MDS 基因突变的进一步分析发现，罗特西普在 SF3B1、ASXL1、TET2、DNMT3A 等常见 MDS 基因突变的治疗结果均优于对照组，实现临床获益的可能性更高。

图 2. COMMANDS 研究的主要终点^[1]

接受罗特西普治疗的患者 RBC-TI ≥ 12 周（第 1 周至治疗结束）的中位应答持续时间为 126.6 周，对照组治疗的患者为 77 周。在治疗的前 24 周中，注射用罗特西普组 47.6% 的患者实现了摆脱红细胞输注 24 周，对照组为 29.2%（p = 0.0006）。注射用罗特西普组 74.1% 的患者实现至少 8 周的红系反应，对照组为 51.3%（p < 0.0001）（图 3）。

图 3. COMMANDS 研究中，各次要终点指标^[1]

截至期中分析，罗特西普组和对照组的中位治疗持续时间分别为 41.6 周和 27 周，罗特西普组没有出现新的安全性信号。注射用罗特西普组有 4 例（2.2%）报告了急性髓性白血病（AML），对照组为 5 例（2.8%）。治疗期间和治疗后两组的总体死亡率相当（图 4）。

图 4. COMMANDS 研究的安全性数据^[1]

COMMANDS 研究结果证明了罗特西普一线治疗较低危 MDS 患者的疗效，那么这一积极结果将会对 MDS 的治疗带来哪些变化？

对此，佟红艳教授表示，「COMMANDS 的 III 期研究结果非常鼓舞人心，罗特西普作为一种早期治疗选择，可能改变这些患者的标准治疗模式。」

COMMANDS 研究结果显示罗特西普有望更好地改善患者对红细胞输注的依赖并且提升血红蛋白水平；接受罗特西普治疗的患者，摆脱红细胞输注的中位持续时间比对照组长近一年，并且罗特西普显示出与其已知特征一致的安全性，证明其作为红细胞输注依赖型较低危 MDS 患者一线疗法的潜力；在研究设计方面，罗特西普是目前首个在与 ESA 头对头研究中显示出优势的疗法。

这意味着什么呢？佟红艳教授表示，通常当谈到较低危 MDS 患者的治疗时，通过降低输血负担来改善这类患者的生活质量非常重要，COMMANDS 研究的积极结果意味着较低危 MDS 患者一线接受罗特西普治疗可以有效摆脱红细胞输注依赖，在治疗有效率与持续有效时间方面均有明显提升。目前来看，COMMANDS 研究给出了明确答案：较低危 MDS 患者是有望通过罗特西普实现更高的贫血改善率，并摆脱红细胞输注。

关于 MDS 未来的发展方向，佟红艳教授表示，改善无效造血是目前研究的热点，除了罗特西普，还有其他多种药物在研发中，期望未来更多研发药物取得积极结果，早日惠及患者，同时创新研究结果也尽早地反馈在指南，指导临床治疗。

目前，罗特西普的补充生物制品许可申请目前正在接受 FDA 优先审评，用于治疗可能需要红细胞输注且未接受过红细胞生成刺激剂治疗的极低危至中危 MDS 成人患者的贫血。

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