NCB：脂肪的"防锈"策略，中山大学鞠怀强/徐瑞华等提出癌细胞逃脱铁死亡新机制

肿瘤微环境(TME)由相邻的基质成分动态形成。其中，肿瘤周围脂肪组织(PAT)在解剖学上与许多恶性肿瘤相关，包括乳腺癌、肾细胞癌和腹部肿瘤，如胃癌(GC)、结肠直肠癌(CRC)和卵巢癌。临床上，PAT与各种癌症的不良预后相关，并且是CRC无复发生存率的独立预测因子。

脂肪细胞通过代谢偶联促进肿瘤增殖，主要是通过提供游离脂肪酸(FFA)和乳酸盐为肿瘤细胞代谢提供燃料。同时，脂肪细胞也上调癌细胞中的CD36，以增强FFA摄取并分泌脂肪因子，促进侵袭和迁移。尽管有这些进展，PAT驱动肿瘤发展和治疗抗性的精确机制仍不完全清楚。

铁死亡是由铁依赖的脂质过氧化作用驱动的受调节的细胞死亡，使细胞内铁对其敏感性至关重要。铁蛋白由铁蛋白重链(FTH1)和铁蛋白轻链(FTL) 亚单位组成，通过螯合或释放Fe²⁺维持铁稳态。

这一过程通过铁蛋白吞噬与铁死亡相关，在铁死亡中，核受体辅激活因子4 (NCOA4)结合铁蛋白，降解铁蛋白并释放储存的铁，促进脂质过氧化。先前的研究表明，溶酶体铁的激活和扩散启动了膜脂氧化和铁铁死亡，并有证据表明铁蛋白吞噬与辐射诱导的铁死亡有关，从而强调了它在调节铁死亡中的关键作用。

机理模式图（图源自Nature Cell Biology ）

相反，抑制铁蛋白的摄取会损害铁的释放，并赋予铁死亡抵抗。药物破坏NCOA4–FTH1相互作用可降低亚铁水平和铁死亡易感性。新出现的证据已经确定了铁死亡是免疫原性细胞死亡的一种独特形式，它对CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫和免疫治疗起着关键的调节作用。以前的工作也证明了白细胞介素-1β在TME内通过维持铁稳态保护肿瘤细胞免于铁死亡。然而，PAT在调节铁死亡中的作用仍然未知。

在这里，研究人员证明了PAT通过上调铁蛋白(FTH1/FTL)和隔离细胞内铁来提供对铁死亡的抗性。PAT衍生的犬尿氨酸(KYN)被鉴定为主要介质。KYN被癌细胞吸收并代谢为3-羟基犬尿氨酸(3-HK)，3-HK直接与核受体辅激活因子4 (NCOA4)结合。

这种相互作用抑制NCOA4介导的铁蛋白吞噬，防止铁蛋白降解并限制铁死亡所需的游离铁池。在小鼠模型中，KYN途径的药物抑制与PD-1阻断协同作用，克服铁死亡抗性并抑制肿瘤进展。这些发现揭示了一个PAT-KYN-铁蛋白吞噬轴，它促进了对铁死亡的抵抗，突出了靶向脂肪-肿瘤串扰增强PAT相关肿瘤免疫治疗的潜力。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10212-4

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01904-0