Cell Metab：直击KRAS白血病“能量心脏”，复旦大学叶浩彬团队揭示靶向KRAS突变白血病细胞的新策略

急性髓细胞性白血病(AML)的特点是多种突变和不同的突变组合影响一系列生物过程，包括信号转导、表观遗传调节、RNA剪接、转录和代谢。尽管研究已经探索了单个突变如何导致疾病发病，但对它们在相同遗传背景下的相对贡献进行系统比较的研究在很大程度上仍未展开。

KRAS突变是实体瘤中最常见的遗传改变，但在白血病中发生相对较少，占新诊断AML病例的不到5%。尽管其在AML中的临床意义仍未完全了解，但研究已将KRAS突变与较差的预后和化疗耐药性联系起来。

最近的研究表明，大鼠肉瘤(RAS)突变，包括KRAS的突变， 通过BCL-2家族蛋白的差异表达和脂肪酸代谢的上调介导对venetoclax (Ven)的耐药性。尽管KRAS抑制剂在临床前模型中有效抑制实体瘤生长，但其细胞毒性作用仍然有限，这可能是由于KRAS突变细胞内的代偿性存活机制。

这可能解释了在携带共病突变、增加治疗耐药性的细胞中，整体抗肿瘤疗效较为有限的原因。因此，迫切需要识别能够选择性消除KRAS突变细胞的新型靶点和治疗药物。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

在这项研究中，研究人员使用高通量筛选(HTS)方法，发现化合物615选择性地靶向KRAS突变的细胞，而没有明显的副作用。该研究证明了SLC25A51和琥珀酸脱氢酶(SDH/复合物II)这两个615的结合靶点的双重抑制，代表了一种通过耗尽mito NAD+来对抗KRAS突变白血病的新的合成致死策略。

进一步的机制研究表明，这些细胞中的线粒体NAD+转运受SLC25A51的2-氧代戊二酸脱氢酶复合物(OGDHc)介导的琥珀酰化作用调节。这种翻译后修饰(PTM)对SLC25A51的稳定性至关重要，其本身受mito NAD+水平的调节。

值得注意的是，这种PTM在KRAS突变细胞中显著减少，揭示了一种有针对性的代谢脆弱性。总之，这些发现为通过同时破坏线粒体NAD+输入和再生来靶向KRAS突变白血病的新治疗方法提供了机制基础。

复旦大学代谢与整合生物学研究院贾昂博士、张潇文博士生、深圳市人民医院周继豪教授为论文共同第一作者。研究还得到了复旦大学代谢与整合生物学研究院赵同金教授、杜兴荣副教授、黄林章副教授， 常春美 副教授 ， 郑州大学李蓬院士团队，浙江大学裴善赡教授，以及科罗拉多大学医学院Craig Jordan教授的重要支持。

参考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00001-X