Cell：揭示抑制PAAN核酸酶可预防帕金森病中的神经退化

在一项新的针对小鼠的研究中，来自约翰霍普金斯大学医学部的研究人员发现一种化合物可以阻止与帕金森病中脑细胞死亡有关的通路中的最后事件。他们说，这一实验结果可能推动一种药物的开发，这种药物可以安全在人体中使同一通路短路，并防止帕金森病、中风和其他神经退行性疾病特有的破坏性影响。相关研究结果发表在2022年5月26日的Cell期刊上，论文标题为“PAAN/MIF nuclease inhibition prevents neurodegeneration in Parkinson’s disease”。

论文共同通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院神经学教授Valina Dawson博士说，“像这样的研究已表明，干预神经退行性疾病是有希望的，其最坏的影响可能不是不可避免的。”

帕金森病的特点是错误折叠的α-突触核蛋白（alpha synuclein）在负责产生一种叫做多巴胺的神经递质的脑细胞中堆积起来。随着更多错误折叠的蛋白聚集在一起，它们通过Dawson和其他约翰霍普金斯大学研究人员确定的所谓“程序化”细胞死亡过程杀死脑细胞。这一过程被称为PARP-1依赖性细胞死亡（parthanatos），可导致运动、情绪调节和思维方面的障碍。

目前有药物可以减缓或减弱帕金森病的一些症状，但是一旦这种疾病开始后，就没有一种药物可以阻止脑细胞死亡的进展。

Dawson领导的先前研究已表明一种称为parthanatos相关凋亡诱导因子核酸酶（parthanatos associated apoptosis-inducing factor nuclease, PAAN）的蛋白对受α-突触核蛋白聚集物影响的脑细胞进行最后打击，破坏细胞的DNA。除了帕金森病之外，PAAN蛋白还与中风中的细胞死亡有关。然而，PAAN在大脑中有多种功能，包括在免疫系统中的活性，这些活性需要维持以保持大脑的健康。

Dawson说，“我们需要找到能够阻断PAAN破坏细胞DNA的能力同时不影响其其他关键活性的化合物。”

利用对PAAN分子结构的了解，这些作者在约翰霍普金斯大学药物文库中筛选了数千种已知的化学物，以寻找那些能特异性阻止PAAN分解DNA分子的化学物。他们通过在这些化学品存在的情况下将一系列的DNA链暴露于PAAN中来完成这一工作。如果加入一种化学物后DNA保持完整，那么他们就认为它有可能阻止PAAN对DNA的破坏。

这些作者在这些测试中发现了一种能阻断PAAN而不影响其他重要PAAN活性的化学物，并将它命名为PAANIB-1（PAAN inhibitor 1， 即PAAN抑制剂1）

具体来说，这些作者测量了每只小鼠能用前爪抓取一个杠杆的时间。通常情况下，与未受影响的小鼠相比，有帕金森病症状的小鼠的握力下降。然而，用PAANIB-1治疗的帕金森病小鼠的握力与未受帕金森病症状影响的小鼠相当，这表明PAANIB-1阻止了与运动控制能力下降有关的细胞退化。

当这些作者后来研究用PAANIB-1治疗的帕金森病小鼠的大脑时，他们发现脑细胞的死亡明显减少。

这些作者说，PAANIB-1能够特异性地阻断脑细胞死亡而不影响PAAN蛋白的其他功能，是寻找治疗帕金森病的新药的一个有希望的线索。

他们计划继续筛选可安全用于人类的化学物，以阻断PAAN在细胞死亡中的功能，并将继续研究PAAN对其他神经退行性疾病的影响。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hyejin Park et al. PAAN/MIF nuclease inhibition prevents neurodegeneration in Parkinson's disease. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.020.