我们仅有大约三个mtDNA分子来自于母亲？Cell：新研究揭示人类线粒体DNA突变的速率、性质和传播

在一项新的研究中，来自Amgen子公司deCODE genetics的研究人员利用64806名冰岛人的谱系和序列数据，揭示了线粒体DNA（mtDNA）突变的速度和性质，以及其母体传播的特殊动态。这是迄今为止对人类生殖系 mtDNA突变及其在母子间传播规律的最大规模研究。

相关研究结果于2024年6月7日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The rate and nature of mitochondrial DNA mutations in human pedigrees”。

背景信息

线粒体作为细胞的能量工厂，其DNA仅能通过母系遗传。每个人的mtDNA副本数以万计，源于母体极少数mtDNA分子，经过生殖系瓶颈（germline bottleneck）筛选传递。当传递的mtDNA中存在大量有害突变时，可能导致多种严重疾病，如中风、2型糖尿病、肌肉疾病、视力和听力丧失。

大约每5000人中就有1人因已知的mtDNA突变而患病，而未知的有害突变可能带来更重的疾病负担。过往的系统发生学研究显示mtDNA的生殖系突变率约为常染色体的20倍，但这些研究可能低估了有害变异的频率，不过，这也凸显了大规模谱系研究的重要性，可以使我们全面掌握mtDNA的变异特点及其对健康的深远影响。

个体平均仅从母亲继承大约3个mtDNA单元？

这项新的研究记录了 mtDNA 某些位置惊人的高突变性，其中包括导致 MELAS 综合征的著名 3243 位点有害 A>G 突变。该突变在 2548 个母系谱系中出现了 15 次，但由于对携带者的健康有严重影响，通常在几代后就消失了。

研究呈现了强有力的证据，证明母系谱系中存在对这类有害且短暂存活的mtDNA突变的自然选择机制。同时，研究还揭示了早期广泛的负选择现象，即在卵细胞成熟过程中丢弃功能低下的mDNA 分子。

研究进一步通过广泛的mtDNA突变传递分析，精确估算了个体平均仅从母亲继承大约3个mtDNA单元，这远低于先前研究的预估。

论文共同通讯作者Agnar Helgason指出，“值得注意的是，卵母细胞通常会携带数十万个mtDNA，但其中仅有大约三个mtDNA分子来自于母亲。这种急剧的瓶颈效应决定了生殖系mtDNA中的新突变能在短短几代内快速消失或固定，其部分原因肯定是卵母细胞发育过程中的一种选择过程，在这种过程中，带有有害突变的mtDNA分子被生殖系移除。”

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.022

论文共同通讯作者、deCODE genetics首席执行官Kári Stefánsson指出，该研究推进了我们对mtDNA基因组中核苷酸突变率巨大差异的理解，并揭示了即使在同一位置的不同等位基因间也存在这种差异。尽管某些疾病的高突变率使得它们易于被识别，但研究结果提示，仍有许多造成人类疾病负担的罕见致病mtDNA突变等待发现。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Erla R. Árnadóttir et al. The rate and nature of mitochondrial DNA mutations in human pedigrees. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.022.