Nature子刊：朱英杰/陈高伟揭示高脂饮食让人发胖，“关掉”大脑里的「进食」刹车

全球肥胖患病率正迅速攀升，对人类健康造成严重不良影响。推动这一流行病的主要因素之一是高适口性、高热量食物的广泛可及性。这类食物可引发渴望并带来愉悦感，而这些过程由大脑的稳态进食系统和享乐性进食系统共同调控。

下丘脑神经环路在调控饥饿驱动的稳态进食中发挥关键作用，而大脑的奖赏环路则负责调控食物适口性驱动的享乐性进食。既往研究已发现，饮食可诱导下丘脑神经元的兴奋性、神经炎症及转录状态发生改变，但这些神经适应性改变如何促进饮食诱导肥胖的进展仍不明确。

外侧隔核（LS）是富含γ-氨基丁酸（GABA）能神经元的大脑区域，已被证实是进食行为的关键调控中枢。作为主要抑制性神经递质，GABA及其受体可通过复杂的环路特异性机制调控食物摄入、能量稳态和脂肪堆积，这些机制会根据具体情境和靶神经元的不同，发挥促进或抑制进食的作用。

LS接收来自海马体和大脑皮层的大量神经投射，并向下丘脑发送信号以产生恰当的行为反应。化学遗传学激活LS的GABA能神经元、海马体向LS的投射通路，以及LS向外侧下丘脑区（LH）的投射通路，均能抑制进食行为。激活LS内的神经降压素阳性神经元可抑制整体进食，而沉默这类神经元则特异性促进享乐性进食。激活LS内的胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）阳性神经元同样能抑制进食，并介导利拉鲁肽的厌食效应。

因此，LS是进食调控网络中的关键“制动装置”，有助于控制暴饮暴食。尽管LS在进食行为调控中的核心作用已得到公认，但饮食是否会诱导LS发生分子和生理层面的适应性改变，以及这些改变是否参与饮食诱导肥胖的发生，目前仍缺乏相关研究。

肥胖具有强烈的遗传背景，全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出超过1000个与体重指数（BMI）相关的基因位点。这些位点相关的基因大多在大脑中表达，这表明肥胖是一种神经精神相关疾病。通路分析显示，这些基因富集于长时程增强、突触功能及神经递质信号传导相关通路中。

LSGABA中Gad2的下调参与高脂饮食诱导的肥胖发生（摘自nature communications）

本研究结合单核转录组学、电生理学及在体成像技术，旨在解析高脂饮食（HFD）诱导的外侧隔核适应性改变，并阐明其在肥胖发病机制中的作用。

研究发现：4周高脂饮食可诱导小鼠外侧隔核细胞发生显著转录组改变，其中外侧隔核GABA能神经元（LSGABA）的基因表达变化最为显著，且富集了最高浓度的人类肥胖相关基因；高脂饮食通过下调超极化激活环核苷酸门控通道1（Hcn1）降低LSGABA神经元的活性，进而促进食物摄入，而过表达Hcn1可恢复神经元兴奋性，减少高脂饮食摄入并阻止高脂饮食诱导的肥胖发生；此外，高脂饮食还通过下调谷氨酸脱羧酶2（Gad2），改变LSGABA神经元向外侧下丘脑和结节核的抑制性传递，在LSGABA神经元中过表达Gad2可升高GABA水平，并阻止高脂饮食诱导的肥胖。

这些结果不仅阐明了饮食如何破坏外侧隔核的大脑进食抑制系统并促进肥胖进展，还为干预饮食诱导肥胖提供了分子和细胞靶点。