Nature：揭示调节身体脂肪代谢和胆固醇水平的新机制

在一项新的临床前研究中，来自威尔康奈尔医学院和康奈尔大学伊萨卡校区的研究人员发现，有益的肠道微生物和身体共同作用，微调脂肪代谢和胆固醇水平。相关研究结果于2025年1月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Host metabolism balances microbial regulation of bile acid signalling”。

人体与生活在肠道中的有益微生物（称为微生物群）共同进化，形成了互惠互利的关系，有助于消化食物和吸收宿主和肠道微生物生存所需的必需营养物。这些关系的一个核心方面是产生促进食物分解的生物活性分子，使宿主能够吸收营养物。

这类分子中最重要的一组被称为胆汁酸，胆汁酸由肝脏中的胆固醇产生，然后输送到肠道，在那里促进脂肪消化。

科学家们早就知道，肠道细菌会将胆汁酸转化为一种刺激FXR受体的形式，从而减少胆汁的产生。这项新的研究表明，肠道细胞产生的一种酶将胆汁酸转化为另一种具有相反效果的形式。这种改变的形式称为胆汁酸甲基半胱胺（bile acid-methylcysteamine, BA-MCY），抑制FXR以促进胆汁的产生，并有助于促进脂肪代谢。

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院免疫学教授David Artis博士说，“我们的研究表明，肠道微生物和身体之间存在一种对话，这对调节胆汁酸的产生至关重要。”

胆汁酸有助于消化系统将脂肪分解成身体可以吸收和使用的形式。论文共同通讯作者、康奈尔大学伊萨卡校区艺术与科学学院化学与化学生物学系教授Frank Schroeder博士说，“但现在很明显，胆汁酸不仅仅是消化促进剂；它们充当信号分子，调节胆固醇水平、脂肪代谢等。它们通过与起着交通灯作用的FXR结合来实现这一切，从而控制胆固醇代谢和胆汁酸的产生，以避免过度积聚。”

如今，Schroeder博士团队和Artis博士团队揭示了宿主在这一基本生物过程中的作用。他们使用了一种称为非靶向代谢组学（untargeted metabolomics）的技术来鉴定有肠道微生物和没有肠道微生物的小鼠产生的所有分子。通过比较两者，他们能够区分哪些分子是由肠道微生物产生的，哪些是由身体产生的。BA-MCY作为小鼠产生的分子脱颖而出，但仍然依赖于肠道微生物的存在。

论文共同第一作者Tae Hyung-Won博士说，“BA-MCY展示了一种新的范式：不是由肠道微生物产生的分子，但仍然依赖于它们的存在。”

通过一系列实验，这些作者展示了身体如何制造BA-MCY，以及这些分子如何为身体提供一种抵消微生物信号以减少胆汁酸的产生从而防止胆固醇代谢减慢的方法。

CA-MCY的S2光谱

Schroeder博士说，“这种平衡行为至关重要。当肠道细菌产生大量胆汁酸，强烈激活FXR时，身体会通过制造BA-MCY进行反击，确保胆汁酸系统保持平衡。”

这些作者还在他们的临床前模型中表明，提高BA-MCY水平有助于减少肝脏中的脂肪积累，增加膳食纤维的摄入量也能提高BA-MCY的产量。

论文共同第一作者Mohammad Arifuzman博士补充道，“重要的是，在人类血液样本中也检测到BA-MCY，这表明人类可能也存在类似的机制。”

这些研究结果可能为包括脂肪肝、高胆固醇和肥胖相关疾病在内的代谢性疾病提供潜在的治疗靶点。他们还建议，增加某些形式的纤维摄入等饮食方法可能有助于支持身体的制衡系统。这些作者的下一步是更多地了解这些过程是如何被调节的，并研究不同疾病状态下的这种微生物-肠道对话。

他们表示，他们的研究方法还可能帮助科学家们研究肠道微生物群在各种疾病中的作用，从感染和慢性炎症到肥胖和癌症。

Artis博士说，“我们的论文是使用非靶向代谢组学和化学来更好地理解肠道微生物群和身体之间的对话如何影响一系列疾病的路线图。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tae Hyung Won et al. Host metabolism balances microbial regulation of bile acid signalling. Nature, 2025, doi:10.1038/s41586-024-08379-9.