PNAS：科学家发现一种新型的意想不到的癌细胞扩散机制

癌细胞通常会受到内质网（ER, endoplasmic reticulum）的压力，为了获得生存优势，癌细胞就会利用未折叠蛋白反应的适应性方面，比如上调内质网管腔伴侣分子GRP78，当发生过表达时，GRP78就会逃逸到其它细胞区室中获得调节体内平衡和肿瘤发生的新功能，而这或许也代表了一种新的范式转变。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator”的研究报告中，来自南加州大学等机构的科学家们通过研究揭示了癌细胞发生转移机制的关键细节，相关研究结果有望帮助开发新型治疗性手段来抑制癌细胞的扩散。

这项研究中，研究人员重点分析了一种名为GRP78的细胞伴侣蛋白，其能帮助调节细胞内其它蛋白质的折叠，此前研究结果表明，当细胞处于压力状态下时（比如COVID-19或癌症），GRP78就会被拦截，从而促使病毒入侵者进行复制，癌症生长以及对疗法耐受。如今研究者Lee及其同事取得了一项意外发现，这或许最终能帮助科学家们采取措施来保护细胞免于这种恶意的接管，通常情况下，GRP78位于细胞的内质网中，但当细胞处于压力状态下时，伴侣蛋白就会迁移到细胞核中，同时在那里其会改变基因的活性和细胞行为，并能促使癌细胞变得更具移动性和侵袭性。研究者Lee说道，在细胞核中观察GRP78控制基因的表达完全是一个惊喜，当谈及癌细胞的基本机制时，研究者表示，这是一个非常新的研究领域，此前并没有人观察过。本文研究结果或许代表了一种细胞生物学的范式转变，其对于癌症治疗研究具有非常重要的意义。

此前研究人员分析了GRP78如何调节名为EGFR的基因，EGFR是一种长期以来与癌症相关的基因；随后研究者注意到了让他们惊讶的现象，即GRP78能控制EGFR的基因活性，这或许就提出了一种有趣的可能性，即GRP78或许能进入细胞核并扮演一种关键的角色，但伴侣蛋白一直被认为主要存在于细胞的内质网中。为了证实他们的假设，研究人员利用共聚焦显微镜（能提供高分辨率的2D和3D成像）进行研究，同时结合先进的技术来捕捉活细胞的图像，从而就能直接观察肺癌细胞以及处于压力状态下的正常细胞的细胞核中的GRP78了。随后研究人员还是用了其它几项技术，包括生化分析和GRP78的mRNA敲除；这些技术能帮助他们识别出GRP78中能促使其进入细胞核的特殊信号，并证实了，当GRP78存在于细胞核中时，其就会刺激EGFR的基因活性。

科学家发现一种新型的意想不到的癌细胞扩散机制。

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2303448120

接下来，研究人员开始着手更多地了解当GRP78进入到细胞核后细胞中会发生什么，利用复杂形式的RNA测序技术，研究人员将细胞核中过度表达GRP78的工程化肺癌细胞与细胞核中缺失GRP78的细胞进行比较来分析哪些基因的表达会受到影响。让研究人员非常惊讶的是，他们发现，细胞核中被GRP78所调节的关键基因主要与细胞迁移和侵袭有关。研究者发现，GRP78能结合名为ID2的其它细胞蛋白，ID2通常情况下会抑制包括EGFR在内的多种基因的表达，其中很多基因能促使细胞发生迁移；当与GRP78结合时，ID2就无法正常发挥作用了，如果没有这种抑制的话，癌细胞就会变得更具侵袭性。

这项最新研究指出了多种潜在的癌症治疗新手段，包括下调GRP78的活性来抑制肺癌中EGFR的表达，或阻止其与ID2进行结合，GRP78还能与细胞核中对癌症非常重要的其它蛋白质结合，这或许就为癌症生物学研究开辟了一条新的研究方向，尽管目前的研究中，研究人员分析了肺癌细胞，但GRP78在包括胰腺癌、乳腺癌和结肠癌等多种类型癌症中扮演着类似的角色。GRP78是一种重要的内质网蛋白，其能进入细胞核并承担新的功能，且在细胞生物学研究领域有着极为广泛的应用；研究者Lee认为，甚至是通常存在于细胞某个部位的其它蛋白质在处于压力或其它诱发子诱导的情况下也会迁移到细胞的其它部位并以多种方式改变细胞的行为。这是一个新的概念，蛋白质本身就是完成这项工作的“士兵”，但如今研究人员关注的并不是士兵的问题，而是包括士兵被如何部署等多项问题。

目前研究人员正在研究能抑制GRP78表达或活性的药物，而且正在进行的一项研究结果表明，抑制GRP78的小分子（比如YUM70）甚至可能会阻断细胞核中GRP78的活性。综上，本文研究结果表明，GRP78/BiP抑制剂或许能提供一种新方法来抑制多种人类肺癌细胞中EGFR的功能，且不受靶向作用特定突变的限制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ze Liu,Guanlin Liu,Dat P. Ha, et al. ER chaperone GRP78/BiP translocates to the nucleus under stress and acts as a transcriptional regulator, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2303448120