Cell：新研究发现一些snoRNA可促进蛋白分泌

DNA 和 RNA 的动态可逆修饰调节着基因的表达和转录方式，从而影响着细胞过程、疾病发展和整体机体健康。小核糖体 RNA（snoRNA）是一类常见但被忽视的引导性 RNA 分子，它们引导对细胞核糖体 RNA（rRNA）靶标进行化学修饰，就像引导员带观众到剧院的座位一样。

如今，在一项新的研究中，来自芝加哥大学的研究人员开发出一种新方法，用于识别 snoRNA 的新型细胞 RNA 靶标。他们在人体细胞和小鼠脑组织中发现了数千种以前未知的 snoRNA 靶标，其中许多靶标除了引导 rRNA 修饰外，还具有其他功能。相关研究结果于2024年11月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“snoRNA-facilitated protein secretion revealed by transcriptome-wide snoRNA target identification”。

他们新发现的一些与信使核糖核酸（mRNA）的相互作用促进了蛋白分泌，这是一个重要的细胞过程，可用于潜在的治疗和生物技术应用。

论文共同通讯作者、芝加哥大学生物化学与分子生物学教授Chuan He博士说，“一旦你看到这些 snoRNA有这么多靶点，你就会意识到还有很多东西需要了解。我们已看到它们在蛋白分泌中发挥作用，这对生理学有重大影响，而且这也为研究数百种其他snoRNA指明了道路。”

用于蛋白分泌的分子胶水

人类基因组中有1000多种已知的编码snoRNA的基因，但科学家们只确定了其中约300种snoRNA的作用靶标。这些靶标大多涉及rRNA 和参与 mRNA 剪接的小核 RNA 的引导修饰。

自 snoRNA 首次被发现以来的数十年间，科学家们基本上对其余 700 种snoRNA置之不理，认为它们发挥着类似的功能。然而，与诸如microRNA之类的具有相似长度的其他引导RNA分子不同，snoRNA的长度差异很大，从50到250个碱基不等，这表明它们可以做很多不同的事情。

在过去的12年里，He实验室开发了多种生化和测序技术，用于研究转录、DNA修饰和RNA修饰。

在这项新的研究中，He与论文共同通讯作者、芝加哥大学生物化学与分子生物学教授Tao Pan博士合作，测试了一种名为“snoKARR-seq”的新工具，它能将snoRNA与其靶标结合RNA连接起来。

Pan说，“He实验室开发了这项杀手级技术，可以在转录组水平准确地观察每种snoRNA与哪些RNA相互作用。如今有了很大的空间，可以全面了解这1000种[编码snoRNA的]人类基因在做什么。”

这些新发现的大多数 snoRNA靶标与已知的 RNA 修饰位点并不重叠，这表明 snoRNA 在细胞中可能具有更广泛的功能。一个意外的发现是，一种名为SNORA73的snoRNA能与编码分泌蛋白和细胞膜蛋白的mRNA相互作用。

蛋白分泌是一个基本的生物过程，通过这个过程，蛋白从细胞运输到细胞外空间，这对细胞间的交流、免疫反应和消化等各种功能至关重要。作者发现SNORA73 是 mRNA 和蛋白合成机制之间的“分子胶水”，有助于促进这一过程。

对SNORA73如何与mRNA结合的进一步分析表明，可以设计合成snoRNA序列来影响蛋白分泌。作者通过调整绿色荧光蛋白（GFP）与 SNORA73 的相互作用来验证这一假设。GFP通常被引入细胞，使其在特定条件下发光，这样科学家们就能看到实验的效果。

当他们让可从细胞中分泌的工程化GFP与SNORA73基因表达时，蛋质分泌量比对照组增加了30%到50%。

这些实验表明，他们可以利用 snoRNA 机制操纵特定蛋白的分泌，这对开发治疗药物很有帮助。例如，如果人类疾病涉及分泌蛋白的缺乏，那么生物工程人员就可以劫持该系统，递送人工 snoRNA 以增加该蛋白的分泌。

广阔的领域

虽然合成 snoRNA 并将其递送到正确位置的技术还没有准备就绪，但He和Pan都坚信这些挑战可以解决，因为它建立在以前使用其他形式 RNA 的技术进步之上。他们还认为，由于snoRNA对细胞类型具有特异性，因此它们在其他地方可能具有更多样化的功能和治疗可能性。

He说，“想想神经细胞、干细胞或癌细胞。我们可以研究的细胞类型实在太多了。因此，我认为这个领域是广阔的。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Bei Liu et al. SnoRNA-facilitated protein secretion revealed by transcriptome-wide snoRNA target identification. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.10.046.