《科学》：“糖”调“脂”顺！中国科学家首次发现，抑制肝脏ALKBH5可同时降血糖、控血脂

由哈尔滨工业大学生命科学中心陈政领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一篇重磅研究论文，就带来了一种可能性。

他们首次发现，肝脏中的RNA结合蛋白兼RNA去甲基化酶ALKBH5，竟然能通过两种独立的方式同时调控糖代谢和脂代谢，是治疗2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病的潜在靶点[1]。

基于身患肥胖症、高血脂症、2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病的小鼠模型实验显示，抑制ALKBH5编码基因的表达，不仅能降低血糖和血脂水平，还能逆转2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病。真可谓一箭双雕。

哈尔滨工业大学的丁凯欣、张志鹏和韩正滨是论文共同第一作者。

▲ 论文首页截图

作为研究RNA的专家，陈政和他的研究团队注意到，已经有大量的研究表明，一些RNA结合蛋白（RBP）参与了葡萄糖或脂质平衡的调节，而且它们的功能障碍会导致代谢性疾病的发生。

由于肝脏是糖和脂代谢的中心，因此，他们想知道肝脏中是否存在某种RNA结合蛋白，同时调控糖和脂质的平衡。

为了解答上述问题，他们将代谢疾病小鼠模型db/db BKS作为研究对象，这种小鼠模型身患肥胖、高脂血症、2型糖尿病（T2DM）和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）。

通过蛋白质组学分析，他们在db/db BKS小鼠肝脏中发现7个表达上调的RNA结合蛋白。通过对这7个RNA结合蛋白的序列进行分析，他们发现其中有两个含有与调控肝脏糖异生相关蛋白相互作用的序列。

在综合已经发表的小鼠/大鼠肝脏磷酸化蛋白质组学数据集之后，他们发现RNA N⁶-甲基腺苷（m⁶A）去甲基化酶——ALKBH5，是唯一被筛选到的RNA结合蛋白。

▲ ALKBH5是唯一的交集

在分析db/db小鼠、高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠和糖尿病患者的肝脏ALKBH5蛋白水平之后，发现它们都升高了。

随后，陈政团队分析了ALKBH5的磷酸化位点。他们发现，在肝脏和肝细胞样本的磷酸化蛋白质组学数据库中，只检测到ALKBH5的Ser362磷酸化。而且调控肝脏糖异生的蛋白激酶A（PKA），恰好可以轻易作用于ALKBH5的Ser362。说明Ser362磷酸化，是ALKBH5执行功能的关键。

为了进一步研究ALKBH5的功能，研究人员构建了肝细胞Alkbh5基因特异性敲除（Alkbh5-HKO）小鼠。相较而言，肝脏缺失Alkbh5基因的小鼠，血糖较低，而且葡萄糖耐量也提升了。他们还证实，肝脏Alkbh5的缺失主要通过降低肝脏糖异生来改善葡萄糖稳态。

▲ Alkbh5基因缺失，可降血糖

基于Alkbh5-HKO小鼠的研究还发现，Alkbh5的缺失或引入S362A突变，都会降低胰高血糖素的敏感性，从而改善葡萄糖稳态。因此，胰高血糖素-GCGR-cAMP-PKA-CREB这条信号通路，就成为了研究重点。

在后续的研究中，陈政团队发现，作为一个RNA去甲基化酶，ALKBH5会导致胰高血糖素受体（GCGR）编码基因Gcgr的mRNA去甲基化，使其变得更稳定；进而提升GCGR的水平，激活下游信号通路，促进糖异生。

而敲除ALKBH5的编码基因，Gcgr的mRNA甲基化水平较高，不稳定，下游信号通路活性减弱，糖异生被抑制。

▲ ALKBH5调控Gcgr mRNA的水平

在确定ALKBH5调控血糖的机制之后，陈政团队又开始探索ALKBH5对脂质代谢的影响。

他们发现，高脂饮食喂养的Alkbh5-HKO小鼠的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和高脂血症风险降低了。

具体来看，肝脏‌甘油三酯（TAG）水平降低、脂滴减少、血清‌甘油三酯和总胆固醇（TC）水平降低、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性降低、慢性炎症因子相关基因表达水平降低。

以上结果说明，特异性敲除肝细胞Alkbh5基因，不仅能改善葡萄糖稳态，还能预防高脂饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病和高脂血症。

▲ Alkbh5基因缺失的降脂效果

后续研究还证实，Alkbh5基因缺失是减少了脂质的从头合成。

至于背后的分子机制，陈政团队也做了探索。简单来说，ALKBH5上的两个关键多肽环，会与表皮生长因子受体（EGFR）编码基因Egfr的增强子结合，促进基因的转录，进而提高EGFR的水平；随后EGFR激活PI3K-AKT-mTORC1通路，促进调节脂肪生成的关键转录因子SREBP1上调，进而促进脂肪的合成。

相反，敲除ALKBH5编码基因，上述通路就不会被激活，脂肪合成受抑制。

从上述机制也不难发现，ALKBH5调节糖和脂肪代谢是两个独立的过程，且调节糖代谢依赖其RNA去甲基化酶活性，而调节脂肪代谢则不需要酶活性，只与ALKBH5的结构有关。

▲ ALKBH5调糖调脂的机制示意图

在研究的最后，陈政团队测试了靶向ALKBH5的治疗潜力。

从基于RNA干扰（RNAi）技术生成的药物治疗效果来看，db/db小鼠肝脏中的ALKBH5水平确实下调了。

具体来看，可以观察到空腹血糖降低、血清胰岛素降低、葡萄糖耐量改善、肝脏葡萄糖生成减少和胰高血糖素敏感性降低。

此外，还改善了代谢相关脂肪性肝病，表现为肝脏‌甘油三酯降低，血清‌甘油三酯、总胆固醇和ALT活性降低，以及慢性炎症因子相关基因表达的减少。