PNAS：广州医科大学马宁等团队发现认知衰退先从海马兴奋性神经元“断电”

2型糖尿病相关认知功能障碍（DACD）的潜在机制仍知之甚少，阻碍了治疗进展。

2026年10月6日，广州医科大学马宁，索生宝和中山大学Yaqing Shu共同通讯在PNAS在线发表题为Spatial and single-nucleus transcriptomics reveals the molecular pathology of type 2 diabetes–associated cognitive dysfunction的研究论文。

该研究整合了空间转录组学和单核RNA测序，以描绘3月和6月龄小鼠模型脑组织中DACD的时空分子和细胞景观。作者的发现揭示了区域和细胞类型特异性的转录组改变，其中海马和同型皮质中的兴奋性神经元成为受影响最严重的群体，表现出显著的突触功能障碍。

对这两个区域的进一步分析鉴定了疾病相关转录因子，如Rfx3和Mef2c。同时，作者发现了多个配体–受体对，包括Hsp90b1–Lrp6和S100a1–Ryr2，其下游信号网络汇聚于乳酸脱氢酶B（Ldhb）作为共享效应因子，从而促使进行功能验证。值得注意的是，全脑和兴奋性神经元特异性Ldhb过表达减轻了DACD诱导的线粒体功能障碍、氧化应激、神经元凋亡和认知障碍。

总之，作者的研究描绘了DACD的时空转录组景观，为机制探索提供了宝贵资源，并突出Ldhb作为DACD的潜在治疗靶点。

糖尿病是全球疾病负担的主要贡献者，也是最普遍的代谢紊乱之一，以慢性高血糖为特征。根据2021年全球疾病负担研究，预计到2050年全球将有超过13.1亿人患有糖尿病，较2021年的5.29亿大幅增加，其中2型糖尿病（T2D）占大多数病例。T2D不仅构成重大健康挑战，还增加各种共病的风险，包括视网膜病变、肾病、心肌病和神经病变。

新出现的证据现在牢固地将T2D与认知功能障碍联系起来，涵盖一系列损害记忆、注意力、语言、执行功能和视空间技能等认知功能的神经生理和病理异常。这些损害显著影响患者的生活质量和社会功能。T2D相关认知功能障碍（DACD）通常经历严重程度递增的阶段，从细微认知减退开始，进展为轻度认知障碍，最终发展为痴呆。

尽管具有临床意义，但与其他T2D并发症相比，DACD的病理生理学仍知之甚少。虽然胰岛素抵抗、血糖异常、微血管功能障碍、氧化应激、线粒体功能障碍和炎症等因素与DACD相关，但分子和细胞水平的精确机制仍很大程度上未知。

转录组研究，包括一项使用基因型-组织表达（GTEx）数据集的研究，已开始通过鉴定尾状核和海马（HIP）等区域的T2D相关基因，将其与突触功能受损和神经退行性疾病联系起来，从而揭示T2D相关脑损伤的分子基础。然而，大脑复杂的空间结构，及其错综的功能区域和多样的细胞类型，大部分尚未被充分探索。 

图1.DACA小鼠模型脑内时空分子动力学（摘自PNAS ）

单细胞/单核RNA测序（sc/snRNA-seq）已彻底改变了作者以高分辨率检查转录组变化的能力。最近的研究已揭示DACD大脑中特定脑区和细胞类型的独特基因特征和信号通路，包括疾病相关小胶质细胞、改变的内皮细胞和不同的少突胶质前体细胞（OPC）亚群。

尽管有这些进展，sc/snRNA-seq的一个关键限制是组织解离过程中空间背景的丢失，使得难以理解细胞微环境和组织结构。空间转录组学（ST）是一种变革性技术，保留完整组织切片内空间分辨的基因表达数据，通过在保留组织结构的同时实现分子分析来解决这一问题。

ST与sc/snRNA-seq的整合已被证明在阐明阿尔茨海默病（AD）、进展性多发性硬化（MS）和急性缺血性卒中（AIS）等脑部疾病的病理机制方面有效。鉴于对DACD中空间和细胞类型特异性分子变化的了解有限，这种联合方法为推进作者对DACD病理生理学的理解提供了有前景的策略。

为阐明DACD的分子基础，作者结合ST和snRNA-seq来绘制糖尿病小鼠大脑中的转录组改变。这一分析揭示HIP和同型皮质（CTX）中的兴奋性神经元亚群是最脆弱的群体，并揭示了区域特异性转录因子和失调的配体–受体相互作用。

值得注意的是，多个配体–受体对（例如Hsp90b1–Lrp6）汇聚于乳酸脱氢酶B（Ldhb）作为下游效应因子。功能评估表明Ldhb过表达减轻线粒体功能障碍和认知缺陷，突出作者多组学框架在DACD机制和治疗见解方面的实用性。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2529793123