Immunity：肿瘤里的“糖争夺战”，肖意传等合作揭示Th9细胞为何会“未老先衰”
来源：iNature 2026-10-09 14:48
该研究揭示了一种营养剥夺促进Th9细胞衰老从而损害其持续性的机制，突出了靶向ZAK使CAR-Th9细胞恢复活力用于实体瘤治疗的潜力。
辅助性T细胞9（Th9）在针对实体瘤的过继性细胞治疗（ACT）中展现出前景。然而，临床应用面临其在肿瘤微环境（TME）中持续存在的挑战。
2026年10月1日，中国科学院上海营养与健康研究所肖意传、南京医科大学戴东方、河北大学李靖华、Yang Ji-Hong共同通讯在Immunity（IF=30.6）在线发表题为Glucose-deprived tumor microenvironment activates AMP-activated protein kinase to drive adoptively transferred T helper 9 cell senescence的研究论文。
该研究鉴定出一条在Th9细胞中由葡萄糖剥夺激活的AMPK-ZAK-NIK轴，该轴抑制IL-9分泌，触发细胞衰老和持续性受损。靶向ZAK可使Th9细胞恢复活力，从而增强基于CAR-Th9的疗法对实体瘤的抗肿瘤效力。
T细胞在肿瘤微环境（TME）中的抗肿瘤免疫中发挥重要作用。因此，它们已被工程化用于过继性细胞治疗（ACT）以对抗癌症。产生白细胞介素9（IL-9）的辅助性T细胞9（Th9）是CD4⁺ T细胞的一个亚群，以其对抗实体瘤的卓越效力而闻名。
临床前研究表明，与其他T细胞亚群（如Th1和Th17细胞）相比，过继转移的Th9细胞成功抑制肿瘤生长。此外，Th9细胞表现出较少耗竭、记忆样和长寿命的表型，使其能够在恶劣的TME中持续存在并发挥功能。
除杀死肿瘤细胞外，Th9细胞通过激活适应性和固有免疫系统来对抗实体瘤。它们分泌的IL-9增强其他抗肿瘤免疫细胞的招募和激活，包括树突状细胞和CD8⁺细胞毒性T细胞。
Th9细胞与多种人类肿瘤中改善的抗肿瘤免疫相关。然而，Th9细胞用于治疗人类实体瘤的应用仍然缺乏。理解恶劣的TME如何与过继转移的Th9细胞相互作用，以及营养剥夺是否影响Th9细胞的抗肿瘤效力，对于增强其在人类实体瘤治疗中的转化潜力至关重要。
机理模式图（图源自Immunity）
在这里，研究人员观察到肿瘤生长逐渐降低TME中的葡萄糖浓度，伴随转移的Th9细胞及其效应功能下降，这是由于Th9细胞衰老所致。恢复葡萄糖浓度可抑制Th9细胞衰老，从而改善其持续性。
在机制上，葡萄糖剥夺激活的AMP活化蛋白激酶（AMPK）触发下游亮氨酸拉链和无菌α基序激酶（ZAK）-核因子κB（NF-κB）诱导激酶（NIK）级联反应，抑制非经典NF-κB信号和白细胞介素（IL）-9产生，最终驱动Th9细胞衰老。
ZAK相关的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞衰老与人类癌症治疗效果受损相关。靶向ZAK可使Th9细胞恢复活力并增强CAR-Th9细胞对抗实体瘤的效力。该研究揭示了一种营养剥夺促进Th9细胞衰老从而损害其持续性的机制，突出了靶向ZAK使CAR-Th9细胞恢复活力用于实体瘤治疗的潜力。
参考消息：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00379-1
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
