Nature子刊：亨廷顿病的"免疫双推手"，暨南大学闫森/李晓江揭示HD中神经免疫互作新机制

亨廷顿氏病(HD)是一种常染色体显性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白(HTT)基因外显子1中的一个扩展CAG三核苷酸重复序列引起。这种扩增导致突变亨廷顿蛋白(mHTT)携带超过36个谷氨酰胺的异常扩增的多聚谷氨酰胺重复序列。

这种突变会导致逐渐恶化的运动障碍、认知缺陷、体重减轻、肌肉萎缩，并最终导致早期死亡。在病理学上，HD的标志是纹状体萎缩，以及该区域中中等多刺神经元的大量减少。神经元损失的严重程度可以从0到4分级，1级表示大约50%的神经元损失，4级表示高达95%的损失。

目前对HD发病机制的研究表明，mHTT触发多种细胞途径。除了轴突运输异常、兴奋毒性、转录调节异常和线粒体功能障碍外，HD还与还与神经炎症有关。这一过程涉及小胶质细胞的早期激活和反应性星形细胞产生的促炎因子。

神经炎症通常被记录在许多神经退行性疾病中，如帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和阿尔茨海默病(AD)。然而，神经炎症的复杂调节和细胞反应的多样性表明，每种神经退行性疾病都涉及驱动神经炎症过程的不同潜在机制。相比之下，对HD中神经炎症的研究主要集中在小胶质细胞和星形胶质细胞功能的变化，对这些胶质细胞如何与T淋巴细胞和其他免疫细胞相互作用了解甚少。

CD8+ T细胞驱动HD中神经变性（图源自Nature Biomedical Engineering ）

在这里，研究人员使用了一个先前建立的遗传工程猪模型，该模型携带了带有扩展的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤重复序列的人类亨廷顿蛋白突变，使得能够在生理相关背景下研究免疫-神经相互作用。利用单核和空间转录组学，结合免疫组织化学和T细胞受体测序，构建了纹状体的细胞图谱。

该研究发现了一种干扰素反应性小胶质细胞状态，它分泌趋化因子配体8，募集释放穿孔素和颗粒酶的细胞毒性CD8阳性T细胞，从而加速神经元丢失。功能实验证实了趋化因子配体8的致病作用，并证明了它的中和减轻了神经变性。这些发现揭示了亨廷顿氏病的物种依赖性免疫机制，并将趋化因子配体8介导的T细胞浸润作为治疗靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01621-xz