Nature：颠覆传统认知，分泌蛋白翻译并非随机发生，而是在LNPK标记的内质网-溶酶体接触点上被精确调控

内质网（ER）是一个高度互联的膜网络，是蛋白质合成和成熟的中心位点。内质网相关转录物的一个重要子集，被称为分泌组mRNA，编码分泌、管腔和整体膜蛋白，占人类蛋白质编码基因的近三分之一。与细胞质mRNA不同，分泌组mRNA经历共翻译易位，因此需要在翻译和蛋白插入之间进行精确的协调。这一过程的破坏，如通过改变延伸率，激活应激反应途径，阻碍细胞生长，提出了分泌组翻译是否在空间上组织以确保保真度的问题。

2025年11月5日，美国Janelia研究院Jennifer Lippincott-Schwartz团队在Nature 在线发表题为“Secretome translation shaped by lysosomes and lunapark-marked ER junctions”的研究论文，该研究使用活细胞单分子成像，证明分泌组mRNA翻译优先定位于富含结构蛋白Lunapark的内质网连接，并且靠近溶酶体。

Lunapark耗散降低了溶酶体附近的核糖体密度和分泌组mRNA的翻译效率，这一作用依赖于eIF2介导的起始，并被综合应激反应抑制剂ISRIB逆转。溶酶体相关的翻译进一步受到营养状况的调节：氨基酸剥夺增强了溶酶体-近端翻译，而溶酶体pH中和抑制了它。这些发现确定了内质网连接蛋白和溶酶体活性协同模式分泌组mRNA翻译的机制，将内质网结构和营养感知与分泌蛋白和膜蛋白的产生联系起来。

从历史上看，ER片被认为是分泌组mRNA翻译的主要位点，主要是由于它们在膜结合多聚核糖体（polysomes）中富集。然而，最近对多种哺乳动物细胞类型的重建显示，核糖体，包括多聚核糖体和单体结合形式，分布在几乎所有的内质网形态中，包括片、小管和小管-小管连接。

值得注意的是，ER结合核糖体的大量亚基对应于非翻译亚基，特别是60S，这表明核糖体结合不是主动延伸的同义词，可能反映了调控或起始前状态。由于核心成分如Sec61α或TRAP的遗传标记通常会干扰易位活性，并且由于腔体或膜嵌入表位的位阻性难以接近，免疫标记方法受到阻碍，因此通过Sec易位成分确定翻译位点的定位在技术上仍然是困难的。

文章模式图（图源自Nature ）

因此，分泌组mRNA是否在空间受限的内质网亚域中表现出优先翻译（可能由区隔化的翻译相关因素控制），或者它们是否在连续的内质网中非选择性地翻译，仍然是一个悬而未决的令人信服的问题。该研究通过跟踪活细胞中单个分泌组mRNA的动态和定位来解决这个问题。该研究发现活跃的分泌组mRNA翻译集中在富含结构蛋白Lunapark （LNPK）并位于溶酶体附近的内质网连接处。

LNPK的缺失通过损害eIF2依赖性起始，选择性地降低了这些连接处分泌组mRNA的核糖体占用和翻译效率，这一效应可以通过综合应激反应（ISR）抑制剂ISRIB来挽救。在氨基酸饥饿期间，溶酶体-近端内质网的翻译进一步增强，并被溶酶体pH中和抑制，表明溶酶体活性局部调节内质网蛋白合成。总之，这些发现确定了富含LNPK的内质网连接作为组织中心，内质网结构和溶酶体信号传导交叉控制分泌组mRNA翻译。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09718-0