Cell论文绘制HIV的“天敌”图谱：科学家首次全面破译人类基因如何抵御HIV

人类免疫缺陷病毒（HIV）是艾滋病的病原体，它是一位伪装大师，仅用9个基因就能劫持人体复杂的细胞机器。然而，即使经过数十年的病毒复制和潜伏研究，研究人员仍未解开究竟哪些人类基因会影响HIV感染这个谜团。

如今，格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家创建了首个全面的遗传学“路线图”，揭示了病毒如何与真实人类细胞相互作用，从而开启了理解HIV的新大门。在一项发表于《Cell》期刊的研究中，团队鉴定出了大量要么帮助病毒增殖、要么阻止病毒的人类蛋白。

该研究负责人、Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所Connie and Bob Lurie主任、医学博士、哲学博士Alex Marson说：“40多年来，HIV一直是全球性危机。通过研究病毒的主要靶标——人类T细胞，我们终于绘制出了影响这些细胞能否被HIV感染的基因图谱。其中许多基因此前是未知的。”

Marson受过传染病医生培训，曾在旧金山的一家HIV诊所工作。在这项研究中，他与Nevan Krogan（哲学博士）密切合作。Krogan是HIV辅助与调节复合物（HARC）中心主任，该项目旨在更好地理解HIV与人类细胞之间的相互作用。

Krogan表示：“这是首个全基因组范围的工作，展示了人类基因如何影响直接从人类血液样本中获取的细胞的HIV感染。我们的发现最终可能催生帮助人体免疫系统抵抗病毒的新疗法。”

在真实人类细胞中研究HIV

HIV主要感染CD4+ T细胞，这些细胞负责协调人体的免疫反应。然而，历史上大多数HIV研究都是在所谓的“永生”细胞系中进行的——本质上是在实验室中容易培养的癌细胞。但由于这些细胞并非直接来自人类捐献者，它们与人体的真实情况相关性较差。因此，科学家对细胞如何应对HIV攻击的认识一直不完整。

过去十年中，Marson实验室（包括Ujjwal Rathore博士）的一个科学家团队一直在努力克服这一局限。他们逐步推进在真实人类T细胞中释放CRISPR基因编辑的力量，以研究基因组中的每一个基因，并确定哪些基因对HIV至关重要。

Rathore说：“使用真实人类T细胞进行研究的一个挑战是，它们很难被HIV感染；在整个培养皿的细胞中，通常只有1%到2%会被感染。我们花了很多年摸索如何优化这些细胞中的HIV感染，现在我们可以让高达70%的细胞被病毒感染。”

一旦实现这一点，科学家们找到了一种方法，一次性测试所有2万个人类基因，以确定哪些基因被病毒劫持，哪些基因进行反击。

他们采用了两步法利用CRISPR基因编辑：首先，破坏每一个人类基因，以确定HIV生存所需的基因；然后，分别增强每个基因的活性，使其过量产生蛋白，从而使科学家能够发现那些擅长防御病毒的蛋白。

Marson实验室科学家、研究第一作者Eli Dugan说：“过度激活基因为我们提供了丰富的信息。我们发现了一些天然抗病毒蛋白，由于病毒能有效沉默它们，此前它们一直未被发现。通过提高T细胞中这些基因的水平，我们终于看到它们赢得了对抗HIV的战斗。”

两种新的细胞守卫者

通过这些努力，科学家们鉴定出数百种在人类T细胞中起促进或抑制HIV感染作用的蛋白。随后他们深入研究了这些蛋白的功能。其中两种蛋白以其强大的抗病毒特性脱颖而出——它们被称为“PI16”和“PPID”，此前从未与HIV感染联系起来。

研究团队发现，增加PI16的水平可以阻断HIV与T细胞的融合，从而在感染开始之前就阻止它。而PPID则在病毒进入细胞后发挥作用，限制HIV到达细胞核并开始复制自身的能力。

Dugan说：“我们在实验室找到了调节PPID的方法，使其阻止HIV的效果提高了10倍。”

团队联系了UCSF名誉教授Jay Levy（医学博士），他曾在1983年协助鉴定出HIV病毒。他分享了艾滋病危机早期从患者体内分离出的罕见病毒样本。

Rathore说：“我们发现，增加PPID或PI16的水平可以减少这些人类T细胞中的HIV感染，证明这两种新蛋白甚至能够阻止最具攻击性的天然HIV毒株。”

研究HIV的新途径

虽然目前通过抗逆转录病毒治疗通常可以控制HIV，但一旦治疗停止，病毒就会卷土重来。这是因为即使在接受治疗的患者体内检测不到HIV，病毒也从未真正消失；它隐藏在全身体内的“角落”里。团队在人类T细胞中的先进筛选方法可以提供新数据，以更好地应对这一关键但知之甚少的问题。

Rathore说：“我们此前缺乏一个良好的模型来识别HIV潜伏中的关键参与者。现在我们有了平台，可以提出该领域最大的问题，并有希望学会如何清除当前药物无法触及的潜伏HIV。”

这项新研究还为科学家提供了一个强大的新工具来研究该疾病，开辟了广阔的研究可能性。

Marson说：“这项研究为人类基因如何塑造HIV感染提供了新的视角。我们希望这能成为HIV研究界的基础性资源，并且作为理解其他人类细胞类型中传染病的一个原型。”

临床应用展望与未来方向

（1）新型抗病毒疗法开发：PI16和PPID的发现为设计“宿主导向”药物提供了全新靶点。传统抗HIV药物多直接攻击病毒本身（如逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂），但病毒易突变产生耐药。增强宿主自身防御蛋白（例如通过小分子上调PI16或PPID表达）则不易诱导耐药，可作为联合治疗的补充。

（2）潜伏病毒清除策略：当前最大挑战是“激活并杀死”潜伏病毒库。利用PPID变异体（实验室中已获得10倍效力增强版本）联合潜伏逆转剂，可能使藏匿的病毒无法进入细胞核或复制，最终被免疫系统清除。

（3）基因编辑疗法：基于CRISPR技术，在患者造血干细胞中敲入增强型PPID或PI16基因，再回输体内，可能使所有新生T细胞天生对HIV具有抵抗力。这类似于已经成功的CCR5敲除策略（“柏林病人”和“伦敦病人”），但靶点更上游——直接阻断病毒进入或核转运。

（4）广谱抗病毒潜力：由于PI16和PPID作用于病毒生命周期的基础环节（融合和核进入），它们或许对多种HIV亚型甚至其他包膜病毒（如流感、埃博拉）也有抑制作用，值得进一步测试。

（5）诊断和预后标志物：人群中的PI16/PPID表达水平差异可能部分解释为什么有些HIV感染者能长期不进展为艾滋病（即“精英控制者”）。检测这些蛋白的水平或基因型，或可用于预测疾病进展风险。

总而言之，这项研究不仅绘制了HIV与人类基因互作的首张“高分辨率地图”，更重要的是，它发现了两个此前完全未知的天然抗病毒战士PI16和PPID。下一步的研究将聚焦于：这些蛋白能否在动物模型中保护机体免受HIV攻击？是否可以通过药物或基因手段安全地提高它们在人体内的水平？这为最终“治愈”艾滋病带来了全新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ujjwal Rathore et al, Systematic Discovery of Pro- and Anti-HIV Host Factors in Primary Human CD4+ T Cells, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.046.