中国科学院研究者们揭示了SIRT3作为加速器而SIRT5作为制动器来协调抗病毒先天免疫
来源：生物谷原创 2024-05-25 11:42
该研究不仅证明SIRT3在体外和体内积极调节抗病毒免疫(可能通过MAVS)，而且还揭示了一种以前未被认识的机制，其中SIRT3作为加速器而SIRT5作为制动器来协调抗病毒先天免疫。
线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)(也被称为IPS1、VISA或Cardif)是针对RNA病毒的先天免疫的关键枢纽，定位于线粒体外膜。在RNA病毒感染后，MAVS通过接受胞质维甲酸诱导基因I (RIG- I)激活信号形成朊病毒样聚集体，随后与TANK结合激酶I (TBK1)/Iκ- B激酶ε (IKK- ε)形成复合物，导致I型干扰素信号的激活。在静息状态下，MAVS被阻止自发聚集以关闭I型干扰素信号并维持免疫稳态。
由于翻译后修饰(PTMs)通过诱导靶蛋白与新功能基团的共价结合，在调节靶蛋白的活性、稳定性和折叠方面的重要性，MAVS上的PTMs可能在抗病毒先天免疫信号的调节中发挥关键作用。最近，研究者发现SIRT5在K7处使MAVS去琥珀基化以减少MAVS聚集，但其琥珀基转移酶尚不清楚。
Sirtuin 3 (SIRT3)属于一个保守的NAD+依赖性蛋白去乙酰化酶家族，参与代谢、应激反应和长寿。在哺乳动物的7种sirtuins (SIRT1- 7)中，SIRT3主要定位于线粒体，是最重要的去乙酰化酶之一，可以调节线粒体的乙酰化水平，从而激活许多氧化途径。一些证据表明SIRT3的去乙酰化酶活性与炎症和病毒产生的抑制有关，但SIRT3是否参与抗病毒先天免疫尚不清楚。在这里，研究者发现SIRT3在体外和体内都积极调节抗病毒先天免疫反应，可能通过MAVS。
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2314201121
近日，来自中国科学院水生生物研究所的研究者们在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表了题为“Dual modifying of MAVS at lysine 7 by SIRT3-catalyzed deacetylation and SIRT5-catalyzed desuccinylation orchestrates antiviral innate immunity”的文章，该研究不仅证明SIRT3在体外和体内积极调节抗病毒免疫(可能通过MAVS)，而且还揭示了一种以前未被认识的机制，其中SIRT3作为加速器而SIRT5作为制动器来协调抗病毒先天免疫。
为了有效地保护宿主免受病毒感染，同时避免过度的免疫病理，必须严格控制先天免疫反应。然而，抗病毒先天免疫的精确调控及其潜在机制尚不清楚。
本研究发现sirtuin3 (SIRT3)与线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)相互作用，催化MAVS在赖氨酸残基7 (K7)处去乙酰化，促进MAVS聚集，以及TANK-结合激酶I和IRF3磷酸化，导致MAVS活化增加，I型干扰素信号传导增强。与这些发现一致，小鼠和斑马鱼中Sirt3的缺失使它们比野生型(WT)兄弟姐妹更容易受到病毒感染。
Sirt3和Sirt5双敲除小鼠的生成示意图(Sirt3−/−Sirt5−/−)
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2314201121
然而，Sirt3和Sirt5双缺陷小鼠表现出与WT同伴相同的病毒易感性，这表明Sirt3缺陷小鼠中Sirt5的缺失可能抵消Sirt3缺陷小鼠中增加的病毒易感性。因此，研究者不仅证明SIRT3在体外和体内积极调节抗病毒免疫(可能通过MAVS)，而且还揭示了一种以前未被认识的机制，其中SIRT3作为加速器而SIRT5作为制动器来协调抗病毒先天免疫。
VSV和EMCV两种RNA病毒的工作模型示意图
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综上所述，虽然本研究获得的体外数据支持SIRT3在MAVS依赖性免疫调节中的作用，但基于SIRT3敲除小鼠的体内数据并未证明SIRT3仅通过MAVS起作用。在未来，获得Sirt3/Mavs双敲除小鼠将使人们能够确定Sirt3在抗病毒免疫中的依赖和独立作用。 (生物谷 Bioon.com）
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