Adv Sci：复旦大学李俊杰/邵志敏发现肿瘤细胞经趋化因子重编程巨噬细胞，驱动三阴性乳腺癌免疫耐药
来源：Nature 2026-08-31 15:47
本研究构建CHST1–NKRF–CCL20调控通路模型，并证实阻断CCR6是一种具备潜力的治疗策略。
三阴性乳腺癌（TNBC）患者从免疫检查点阻断疗法中的获益十分有限，主要原因是肿瘤免疫微环境介导的原发耐药。
2026年8月24日，复旦大学李俊杰、邵志敏共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为CHST1 Drives Immunotherapy Resistance in Triple-Negative Breast Cancer by Orchestrating an Immunosuppressive Microenvironment via the NKRF–CCL20–Macrophage Axis的研究论文。
本研究对新辅助化疗联合免疫治疗队列开展基线转录组图谱分析，筛选出碳水化合物磺基转移酶1（CHST1）作为潜在耐药相关基因。多项临床数据集显示，CHST1高表达与免疫治疗应答不佳、临床预后较差相关。
体外功能实验表明，CHST1/Chst1对肿瘤细胞自身的增殖、迁移及侵袭能力几乎无影响；但体内实验证实，该基因可通过依赖机体免疫背景的方式促进肿瘤生长。机制研究证实：CHST1可结合NF-κB抑制因子（NKRF），抑制NKRF入核，而NKRF核定位减少会促进NF-κB通路下游CCL20表达上调。
肿瘤细胞CCL20敲除与回补实验进一步证实，CCL20能够介导巨噬细胞募集，并诱导巨噬细胞向M2型极化重塑。在TNBC同源移植瘤模型中，药物阻断CCR6可增强抗PD-1疗法的抗肿瘤效果。最后，CHST1–NKRF–CCL20表达特征谱具备分层评估免疫治疗应答的潜在临床价值。
综上，本研究构建CHST1–NKRF–CCL20调控通路模型，并证实阻断CCR6是一种具备潜力的治疗策略。
乳腺癌仍是威胁全球女性健康的重大疾病。在乳腺癌各亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性强、异质性显著，相当一部分患者预后较差，是一大临床难题。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是PD‑1/PD‑L1阻断疗法拓展了TNBC的治疗选择。
但总体应答率依旧有限，相当一部分患者存在原发耐药。包括PD‑L1表达在内的现有生物标志物，在不同治疗场景中的预测价值有限。因此，亟需阐明调控ICIs应答的内在机制，同时寻找稳定、可靶向的分子薄弱点，以此克服治疗耐药。
越来越多证据表明，免疫治疗疗效并非仅由肿瘤细胞自身特征决定，肿瘤免疫微环境（TIME）会对疗效产生深刻影响。TIME通常被划分为连续谱系，包括免疫炎症型（“热肿瘤”）以及免疫荒漠/免疫排斥型（“冷肿瘤”），该表型大致与ICIs药物敏感性相关。
但临床观察反复发现，即便存在明显免疫细胞浸润的肿瘤仍可能治疗无效；这提示，仅仅存在肿瘤浸润免疫细胞远远不够，免疫细胞的功能状态与细胞组成往往决定治疗结局。
髓系细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），是介导免疫抑制的关键细胞，能够削弱细胞毒性T细胞功能，降低检查点阻断疗法的治疗效果。现已明确，肿瘤分泌的细胞因子与趋化因子可介导巨噬细胞募集与极化，但肿瘤细胞内部启动该免疫抑制程序的上游分子“开关”仍尚不明确。
靶向CHST1–CCL20–CCR6轴增强TNBC对抗PD-1治疗的反应性，并提供候选反应-预测特征（摘自Advanced Science ）
为弥补该研究空白，本研究分析TNBC新辅助免疫治疗队列的基线转录组数据，筛选得到碳水化合物磺基转移酶1（CHST1）这一候选耐药相关基因。CHST1的经典功能为参与硫酸角质素的生物合成；与之不同，本研究证实CHST1通过一种非经典机制促进免疫抑制，该作用基本独立于其经典的磺基转移酶活性。
具体机制模型为：CHST1与NKRF相结合并抑制NKRF入核，这会减弱NKRF对NF‑κB下游CCL20转录程序的抑制作用。肿瘤细胞层面的CCL20敲除与回补实验进一步证实，CCL20参与巨噬细胞募集以及M2样重塑过程。最后，在同源移植瘤模型中，药物阻断CCR6能够提升TNBC对抗‑PD‑1治疗的应答水平。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77356
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