Science：重大进展！揭示肠道吸收胆固醇过程中的一个之前未知的步骤，有望开发出高效降低胆固醇吸收的新药物

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员描述了膳食中的胆固醇在释放到血液之前在肠道中被处理的复杂过程中一个以前未知的步骤---这可能揭示了胆固醇治疗过程中需要靶向的一种新途径。相关研究结果发表在2023年11月10日的Science期刊上，论文标题为“Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake”。

尽管现有的一种药物和他汀类药物会影响这一过程的一部分，但是这些作者正在研究的一种实验性药物似乎特异性靶向这种新发现的途径，从而可能会为胆固醇管理工具箱增添一种新方法。

论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校病理学与检验医学和生物化学教授Peter Tontonoz 博士说，“我们的研究结果表明，Aster 家族中的某些蛋白在胆固醇的吸收和摄取过程中起着至关重要的作用。这种Aster途径似乎是限制肠道吸收胆固醇和降低血浆胆固醇水平的一种潜在诱人靶点。”

食物中的胆固醇被肠道内表面的细胞---肠上皮细胞（enterocyte）---吸收，在那里被加工成液滴，最终进入血液。但这一过程涉及多个步骤。

游离胆固醇被一种名为 NPC1L1 的蛋白吸入到细胞的质膜，即细胞的外部边界。然后，它必须转移到细胞中另一个叫做内质网的膜网络中。在内质网中，一种名为 ACAT2 的酶会对胆固醇进行包装和转运准备，这一过程被称为酯化（esterification）。

科学家们一直不知道胆固醇是如何进入内质网并被 ACAT2 作用的。在这项新的研究中，这些作者对 Aster 蛋白家族进行了调查，众所周知，Aster 蛋白家族能够结合胆固醇，并帮助胆固醇从一个膜移动到另一个膜。

Tontonoz说，“通过NPC1L1进入细胞的胆固醇如何到达内质网进行酯化和调节胆固醇合成一直是个谜。我们通过研究发现，Aster 蛋白家族的两个成员---Aster-B 和Aster-C---提供了 NPC1L1 和 ACAT2 之间的联系，从而解开了这个谜团。通过附着在质膜上，这两种蛋白促进了胆固醇向内质网的运输。”

Asters促进肠上皮细胞内膳食胆固醇的细胞内运动。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf0966。

以前人们认为 NPC1L1 是一个关键的参与者，但这项新的研究将这一过程分成了不同的步骤。当 NPC1L1 将胆固醇从肠道拉入肠上皮细胞时，会触发 Aster 蛋白的招募。

这些作者写道，“我们发现，NPC1L1 和 Aster 蛋白在将膳食胆固醇从肠腔输送到肠上皮细胞中的内质网的过程中先后发挥着非冗余的作用。”

此外，他们还发现，这两种Aster 蛋白可能为控制胆固醇水平提供了新的治疗靶点。当Aster-B和Aster-C的作用被阻断时，细胞中的胆固醇储存就会减少，胆固醇的加工也会受损。

现有的一种药物---依折麦布（ezetimibe）---靶向NPC1L1，抑制 ACAT2 的活性，减少胆固醇的吸收。它有时与他汀类药物联合使用，以降低血液中的胆固醇。但是，依折麦布与 Asters 的结合不足以阻止所有胆固醇的转运。

不过，这些作者发现了作为一种实验性药物，一种名为 AI-3d 的小分子能够强效抑制 Aster-A、Aster-B 和Aster-C。在对小鼠和人类细胞进行的一系列实验中，他们发现AI-3d通过直接靶向 Aster 来抑制胆固醇的吸收。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Alessandra Ferrari et al. Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake. Science, 2023, doi:10.1126/science.adf0966.

Researchers identify previously unknown step in cholesterol absorption in the gut
https://medicalxpress.com/news/2023-11-previously-unknown-cholesterol-absorption-gut.html