Sci Adv：西北师范大学李建真等发现敲低vdrb可扛高钙，或为人类高钙血症提供新思路

中国九寨沟自然保护区的碧绿喀斯特湖泊拥有已知淡水环境中最高的天然钙浓度之一，约为邻近河流的三倍。然而，嘉陵鱼（Schizopygopsis kialingensis）在那里繁衍生息，其血清钙水平与河居同种个体无法区分。

2026年10月7日，西北师范大学李建真和Aaron J. W Hsueh共同通讯在Science Advances在线发表题为“Cis-regulatory inactivation of vitamin D signaling confers extreme calcium tolerance in Jialing fish”的研究论文。该研究表明，这种钙耐受性是通过维生素D信号通路的进化性丢失而产生的。湖泊和河流种群约在41万年前分化。

鳃转录组学揭示，湖泊鱼中维生素D受体b（vdrb）受到>90%的抑制，其下游钙转运蛋白calb2a减少99%。斑马鱼中任一基因的敲除均增强高钙血症下的存活。作者将这种抑制追溯到一个vdrb增强子中的特定突变，这些突变降低其活性。这些发现揭示，一个经典内分泌通路的调控解体可驱动脊椎动物对极端环境的适应，为顺式调控进化如何驱动生态适应提供了一个清晰例子。

钙离子（Ca2+）稳态的维持是所有脊椎动物的基本生理要求。作为关键细胞内信使以及骨骼和外骨骼的关键结构组分，钙参与大量生物过程，从神经元信号传导和肌肉收缩到细胞增殖和基因调控。因此，全身钙浓度被维持在窄范围内；在哺乳动物中，偏离可导致严重病理，如高钙血症或低钙血症。在陆生脊椎动物中，调节这种平衡的经典内分泌通路以活性激素1,25-二羟基维生素D3及其核受体（VDR）为中心，其协调主要在肠道中进行主动钙摄取的转录程序。对于水生脊椎动物，钙调节的生理挑战根本不同。鳃是与环境的大而可渗透界面，作为离子交换的主要位点，使鱼处于环境钙浓度的直接和持续影响下。虽然钙转运的核心分子组分，包括VDR及其下游效应因子钙结合蛋白calbindin，在脊椎动物中通常保守，但使鱼能够在溶解钙具有极端和自然变化的环境中维持稳态的进化遗传机制仍知之甚少。

图1.全文总结图（摘自Science Advances ）

这一知识空白提供了一个强大机会来研究对生理极端但自然发生的环境梯度的遗传适应。青藏高原东部九寨沟自然保护区的标志性碧绿湖泊提供了理想模型系统。这些由碳酸钙溶解形成的喀斯特湖泊以极端高钙血症为特征，溶解钙浓度约为供给它们的邻近河流的三倍。一种淡水鱼物种嘉陵鱼（Schizopygopsis kialingensis）在这些钙饱和湖泊和正常钙河流中均繁衍生息。这种由单一物种栖息的分歧栖息地的并置提供了一个自然实验，以研究对慢性离子调节应激适应的遗传和生理基础。在本研究中，作者证明嘉陵鱼的湖泊适应种群已进化出应对这一挑战的独特解决方案。

作者阐明了一种脊椎动物适应，其中对高钙生态位的定植并非通过功能获得性创新实现，而是通过一种保守调控通路的策略性丢失实现。嘉陵鱼表明，进化“进步”可能涉及停用在新环境中成为负担的系统。本研究强调自然发生的极端环境具有揭示稳态、适应以及通往进化变化的可预测遗传路径的基本原理的力量。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeg8398