Cell论文：FIRE工具精准定位基因“开关”，机器学习联手DNA测序，揭示遗传病背后的调控密码

我们基因中的变化会影响从心脏病到癌症的健康风险，但这些基因如何被开启和关闭对健康同样至关重要。此外，几乎所有的基因都以两个拷贝存在——一个来自父亲，一个来自母亲——它们不一定同步开启和关闭。当这种差异基因调控出错时，可能导致严重的健康问题。但直到现在，检测基因调控中拷贝特异性差异并理解其中哪些重要一直很困难。

现在，研究人员开发了一种工具，将机器学习与先进DNA测序相结合，来解开母源和父源遗传染色体之间的差异基因调控，并找到对基因功能至关重要的区域。他们的新工具名为FIRE，可以帮助研究人员精确定位遗传疾病背后的DNA变化——这是迈向基因药物的重要一步——并以前所未有的视角观察基因组中此前神秘的区域。

“我们基因组中只有大约1%或2%编码蛋白质，”犹他大学人类遗传学助理教授、描述该结果的研究共同第一作者Mitchell R. Vollger博士说。“这让我们对另外98%有了更清晰的视角，其中包括开启和关闭我们基因的开关。”

团队还发现，基因调控的持久变化并不总是由遗传学触发。同一段DNA的两个相同拷贝可以被不同地调控，而这些差异随着细胞分裂被传递下去。大多数这些新发现的差异功能未知，但它们提示了一个不由遗传学决定的生物学变异新维度。

FIRE上的基因组

研究人员使用FIRE揭示了DNA序列变化如何影响基因组中对健康至关重要的部分的调控。

此前的研究发现了一种与乳糜泻风险相关的遗传差异，但没有人知道这种差异是否真的影响基因工作方式，还是只是一个无辜的旁观者——这对开发基因药物是一个重要区别。

研究人员发现，与乳糜泻相关的遗传差异位于一个基因“开关”中，毗邻一个同样与乳糜泻相关的免疫基因。该DNA变化破坏了基因控制蛋白通常附着的位点，而在实验室实验中仅改变那一个DNA字母就足以改变开关的开放程度。这表明，在附近数千个遗传差异中，这很可能是唯一改变基因调控的那个。

使用FIRE，团队还鉴定了数万个此前被忽视的DNA区域，这些区域可能对基因调控很重要。这些区域比其他基因组部分更可能包含与人类疾病相关的DNA变化，这表明它们具有重要的、尚未发现的健康功能。

遗传学的局限

FIRE还使研究人员能够以前所未有的规模搜索母源和父源遗传染色体之间调控不同的DNA部分。他们的发现出乎意料。在大多数情况下，DNA区域两个拷贝之间的基因调控差异可以与DNA本身的差异相关联。但在相当大比例的少数情况下，两个调控不同的拷贝在该位点的遗传上是相同的。

“我认为这项工作最令人惊讶的结果是发现了我们的遗传学在多大程度上决定基因调控的局限，”Vollger说。“大约40%的情况下，我们看到从妈妈和爸爸继承的拷贝之间存在调控差异，但该位点它们之间没有遗传差异。”

FIRE如何工作

FIRE始于一种现有技术，该技术“标记”DNA中物理上可接近的区域，然后使用先进测序读取单个DNA分子的长片段。由于每个片段如此之长，研究人员通常可以根据序列的细微差异判断它来自母亲的拷贝还是父亲的拷贝。被标记的区域可以指示活跃基因或对基因调控重要的DNA部分——但它们也可能标记那些不太重要的区域，这些区域只是恰好在那时对“标记器”可接近。

这种新工具增加了一种基于机器学习的分析，可以检查每一个这些被标记的区域，并评估哪些可能实际上对基因调控重要。研究人员可以手动对单个位点进行类似评估，但该工具可以将其扩展到检查全基因组中数十亿个被标记区域。

“这里的机器学习实际上是在复制我们能够用眼睛在数据中看到的东西。但它以我们永远无法用眼睛管理的规模来做这件事。”

迈向遗传病的治愈

Vollger希望，通过将遗传密码的变化与基因调控的功能差异联系起来，FIRE将帮助找到哪些遗传差异导致人类疾病——这是开发编辑DNA以治疗甚至治愈遗传疾病的疗法的关键早期步骤。

“这可能向我们展示如何编辑控制一个人基因的DNA开关，以帮助降低他们患常见病的风险，甚至治愈他们的罕见病，”Vollger说。“这是将我们发现的遗传变异转化为医生可以采取行动的东西的一小步。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mitchell R. Vollger et al., Somatic epimutations cap genetic determinism in the human diploid chromatin epigenome, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.034.