Cancer Res：破解MYC信号持续激活之谜，上海交通大学孙伟/华莹奇等团队锁定RNA结合蛋白TENT5A，为阻断骨肉瘤恶性进程提供新策略

骨肉瘤（OS）是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤。尽管化学治疗联合手术切除的多模式治疗已取得进展，但其长期生存率在过去三十余年中仍处于停滞状态。约30%的患者出现复发或转移，在化疗耐药病例中，5年生存率降至20%以下。

骨肉瘤显著的临床与分子异质性使治疗复杂化，凸显了对精准、亚型特异性治疗策略的迫切需求。因此，识别个体化治疗靶点并制定合理的治疗策略，对于克服骨肉瘤的化疗耐药至关重要。

癌基因MYC在多种癌症中发挥核心作用，维持着癌症干细胞（CSC）相关的表型，如自我更新、治疗抵抗和增强的肿瘤起始能力。癌症干细胞驱动肿瘤进展、化疗耐药和转移播散。因此，持续的MYC激活促进了复发和不良临床结局。

在骨肉瘤中，既往研究（包括作者自己的工作）已将MYC扩增及通路活性升高与侵袭性行为和不良预后联系起来。然而，拷贝数增加并不总是转化为转录激活，这表明在DNA拷贝数之外，还存在其他调控层面维持着MYC的活性。阐明这些机制对于理解骨肉瘤中持续的MYC信号传导至关重要。

近期证据表明，mRNA多聚腺苷酸化是控制转录本稳定性、核输出及翻译的关键转录后修饰。失调的多聚腺苷酸尾动态可稳定致癌转录本并促进肿瘤进展。在癌症中，异常的多聚腺苷酸化可能延长转录本半衰期并增强癌基因活性，为MYC提供了一种潜在的基因组-转录组偶联机制。

非经典多聚腺苷酸聚合酶，特别是TENT5家族，介导胞质多聚腺苷酸化并以组织依赖的方式选择性稳定靶标mRNA。其中，TENT5A已被证实参与成骨细胞分化和骨骼发育，但其在恶性肿瘤（尤其是骨肉瘤）中的作用尚不清楚。

综合分析确定TENT5A介导的RNA多腺苷酸化是成骨肉瘤中MYC激活的关键调控因子（图片源自 Cancer Research）

鉴于MYC的致癌重要性，由于其核定位和内在无序结构，直接的药理学抑制已被证明具有挑战性。这一局限性促使人们寻求间接策略，包括在转录后控制节点进行干预。与此同时，患者来源类器官（PDO）已成为一种生理相关模型，能够再现癌症干细胞可塑性、瘤内异质性和药物反应。

基于类器官的谱系追踪和单细胞研究揭示了在微环境因素作用下，癌症干细胞样状态与分化状态之间的动态转换，并证明了MYC依赖的分化肿瘤细胞向癌症干细胞样状态的重编程。因此，这些系统为评估靶向维持MYC驱动的干性调控网络的疗法提供了强大的临床前平台。

在本研究中，作者探讨TENT5A介导的胞质多聚腺苷酸化是否构成一条转录后轴，在功能上将MYC拷贝数改变与转录本稳定性及持续的癌症干细胞相关程序偶联起来。作者假设TENT5A通过其PAP/OAS1结构域作用于MYC mRNA，延长其多聚腺苷酸尾，从而增强转录本稳定性并强化干性表型。

通过整合多组学与单细胞分析，辅以细胞系、原位移植瘤和患者来源类器官的功能实验，作者阐明了TENT5A对MYC mRNA稳定性的贡献，并评估了药理学中断这种基因组-转录组偶联是否能减轻化疗耐药。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4635