Adv Sci：中山大学谢丹等团队揭示食管癌免疫逃逸新环路

食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌（EC）最常见的组织学亚型，仍是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预后较差。尽管免疫治疗，尤其是免疫检查点阻断（ICB）近年来取得了进展，临床反应仍仅限于部分患者。这种有限疗效主要归因于免疫逃避和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。因此，阐明驱动肿瘤进展和免疫抵抗的分子机制对于识别新治疗靶点和改善ESCC患者的结局至关重要。

越来越多的证据表明表观遗传修饰在肿瘤进展中具有重要作用，提示其可作为潜在治疗靶点。肿瘤中的表观遗传失调通常由遗传突变、异常的酶表达或辅因子失衡引起。通过组蛋白修饰、染色质重塑和DNA/RNA甲基化重塑下游基因表达。其中，组蛋白修饰深刻影响染色质结构和转录调控。

最新研究表明，乳酸作为有氧糖酵解的代谢副产物，是表观遗传学中关键的非代谢调控因子。通过组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla），尤其是在H3K18，乳酸调节与癌症进展相关的转录程。TME中的乳酸堆积导致胞外酸化，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增殖与效应功能。

此外，乳酸会限制CD8⁺T细胞的葡萄糖摄取，抑制其糖酵解并降低细胞毒活性。这种失衡的代谢重编程最终导致免疫逃逸与肿瘤失控生长。尽管ICB治疗旨在恢复CD8⁺T细胞功能，但其在ESCC中的临床疗效常受免疫抑制性TME限制。鉴于乳酸在表观重塑与免疫抑制中的双重作用，阐明乳酸诱导的组蛋白乳酸化在ESCC细胞中的作用及其对T细胞功能障碍的影响，可为克服免疫治疗耐药提供新思路。然而，ESCC中驱动乳酸堆积、并将代谢重编程与免疫逃逸关联的上游调控机制仍不明确。

NIPAL1，又称镁离子转运蛋白NIPA3，是一种含多个预测跨膜结构域的膜蛋白。现有研究提示NIPAL1可能参与肿瘤发生。遗传学研究表明，NIPAL1突变与EB病毒易感性增加及抗病毒免疫缺陷相关，可促进鼻咽癌发生。OSCC中，NIPAL1参与调控癌细胞增殖与黏附。

此外，NIPAL1在巨噬细胞M2型极化过程中被Egr1转录激活，而M2型极化可促进肿瘤进展。近期分析还提示NIPAL1可作为胰腺腺癌的潜在预后标志物，与免疫细胞浸润相关。尽管已有这些发现，NIPAL1在ESCC中调控代谢重编程与免疫逃逸的功能意义仍未被研究。

靶向NIPAL1-HCK-H3K18la环可增强细胞对检查点疗法的敏感度（摘自Advanced Science）

本研究鉴定出NIPAL1是ESCC中关键的促癌驱动因子，可将代谢重编程与免疫逃逸相连接。机制上，NIPAL1招募HCK使LDHA在Y10位点磷酸化，并增强HCK与LDHA的相互作用，从而增强糖酵解活性与乳酸生成。堆积的乳酸促进p300介导的组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la），转录上调NIPAL1表达，形成自我强化的NIPAL1‑HCK‑p‑LDHA‑乳酸‑p300‑H3K18la信号轴。

该信号轴抑制CD8⁺T细胞功能并导致免疫治疗耐药。靶向HCK或p300的小分子抑制剂可破坏该环路并恢复抗肿瘤免疫。临床层面，NIPAL1‑HCK‑H3K18la轴活性与ESCC患者对ICB的反应性相关。本研究揭示了一条全新的代谢‑表观‑免疫网络，该网络驱动ESCC进展与免疫治疗耐药。