Science：新技术可在在亚细胞分辨率下对人类大脑半球进行三维成像

要了解人体器官的功能和功能障碍，需要详细绘制细胞的解剖和分子结构及其全器官连接性（organ-wide connectivity）。成像和分子分析技术的进步极大地丰富了科学家们对人体器官内功能区域和细胞解剖结构及其分子特性的了解。然而，人们仍然缺乏能够全面捕捉单个细胞的多尺度多组学特性及其全器官连接性的技术。

在一项新的研究中，来自麻省理工学院等研究机构的研究人员开发出一种可扩展的技术平台：MEGAtome（mechanically enhanced great-size abrasion-free vibratome, 机械增强型大尺寸无磨损振动切片机），用于同时绘制全器官结构图和高维特征图，包括从同一组织获取的细胞的分子、形态和连接性信息。该平台包括一种保持连接性的组织切片的机械装置、一种可实现多通道多尺度分子成像的组织理化特性工程化学技术，以及一种用于单细胞投影组绘图的计算工具。他们充分整合了机械、化学和计算工具，实现了人体器官级组织的高度多重多尺度分子表型分析。相关研究结果发表在2024年6月14日的Science期刊上，论文标题为“Integrated platform for multiscale molecular imaging and phenotyping of the human brain”。

由于MEGAtome优化了叶片振动控制，这种多自由度（multi–degree of freedom, DOF）系统能够对超大型生物系统进行精确切片，同时最大限度地减少连接性信息的损失。MEGAtome 切片和光片成像技术为超大型样本（如完整的冠状人脑片和队列级动物器官阵列）的高通量分子图谱绘制提供了便利。

这种基于水凝胶的集成组织处理方法被称为 mELAST（magnifiable entangled link-augmented stretchable tissue-hydrogel, 可放大纠缠链路增强可拉伸组织-水凝胶），将生物组织转化为弹性、透明和可膨胀的水凝胶，同时保留了内源性生物分子和纳米细胞结构。mELAST与 SWITCH（system-wide control of interaction time and kinetics of chemicals, 化学物相互作用时间和动力学的全系统控制）介导的快速染色方法相结合，实现了完整人体脑组织的高度多通道多尺度成像。

UNSLICE（unification of neighboring sliced-tissues via linkage of interconnected cut fiber endpoints, 通过相互连接的切割纤维端点统一相邻的切片组织）促进了切片间的精确配准，从而利用免疫标记的细胞类型特异性纤维作为地标，在单纤维水平上重建切片组织块。随着数据集维度的增加，他们的这种策略的迭代性质使连接性映射的准确性不断提高。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adh9979

他们应用这种集成技术平台分析了人类阿尔茨海默病（AD）的多尺度病理，揭示了多种病理特征，包括细胞类型分布、形态特征、神经元纤维方向和化学突触分布的差异。利用 UNSLICE，他们在人脑中展示了单纤维分辨率的可扩展神经投射图谱，揭示了表达病理蛋白的神经纤维的投射模式。

综上所述，他们开发的这种技术平台能够以前所未有的分辨率和速度，对人脑尺度组织中的细胞进行可扩展、完全集成的结构和分子表型分析。他们设想，该平台将能对大量人类和动物大脑进行整体分析，从而促进人们对物种间同源性、种群差异和疾病特异性特征的理解。此外，这种方法还能绘制单神经元投影组图，并将它们与分子表达谱整合在一起。这一独特特征将使得他们能够阐明人脑神经回路的组织原理及其疾病特异性改变，从而推进人们对疾病机理的理解。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Juhyuk Park et al. Integrated platform for multiscale molecular imaging and phenotyping of the human brain. Science, 2024, doi:10.1126/science.adh9979.