Nature Cancer：衰老相关NAD水平下降，导致了CAR-T细胞治疗失败

洛桑大学、日内瓦大学医院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：Age-associated nicotinamide adenine dinucleotide decline drives CAR-T cell failure 的研究论文。

该研究表明，衰老相关的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平下降驱动了 CAR-T 细胞治疗失败，而恢复 NAD 水平，可提高衰老的 CAR-T 细胞治疗效果，这一发现为改善 CAR-T 细胞疗法提供了一种很有前景的方法。

基于 CAR-T 细胞的免疫治疗策略，目前是治疗癌症最有前景的方法之一。在决定 CAR-T 细胞疗法成功响应的各项特征中，长期维持具有干细胞样特性的 T 细胞群是至关重要的。因此，CAR-T 细胞领域正在朝着寻找有利于 CAR-T 输注产品中干细胞样 T 细胞数量和质量的策略方向发展。

重要的是，这种干细胞样群体启动了一种特定的代谢程序，该程序主要依赖线粒体活性。事实上，近期的研究表明，线粒体功能下降的 CAR-T 细胞与疗效不佳有关，而在临床前模型中，通过代谢干预增强线粒体代谢能够提高 CAR-T 细胞疗法的疗效。

一种确保线粒体健康的重要的代谢产物是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）。NAD 是一种广为人知的辅因子，在氧化还原平衡和能量代谢中发挥关键作用，它为氧化磷酸化提供能量。此外，它还是多种酶的底物，例如 sirtuin 去乙酰化酶（SIRT），这些酶能够调节PPARγ共激活因子-1α（PGC-1α）的表达，而 PGC-1α 是一种参与线粒体生物发生的转录共激活因子。

NAD 代谢对 T 细胞的命运和功能发挥着关键的调节作用因此，NAD 内稳态的改变与 T 细胞反应受损有关，而通过提高 NAD 水平来恢复线粒体功能障碍，已被证明能够防止肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的耗竭。

衰老是与癌症相关的首要风险因素。大多数（约 75%）的癌症患者以及有资格接受癌症免疫治疗的人年龄都超过 65 岁。重要的是，在 CAR-T 细胞疗法的背景下，当患者诊断时的中位年龄小于 20 岁时，在 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中观察到的治疗响应率最高，而随着年龄的增长，响应率则会下降。

然而，衰老是否是限制 CAR-T 细胞疗效的一个重要因素及其潜在机制，目前仍不清楚。

之前已有多项研究报道，衰老会导致免疫和代谢功能缺陷，从而改变抗肿瘤反应。有趣的是，线粒体功能障碍是衰老的一个显著特征，而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的减少在包括白色脂肪组织（WAT）、肌肉和肝脏在内的多个组织中均有描述。

在这项新研究中，研究团队证明了年龄是有效的 CAR-T 细胞响应的一个限制因素。

具体来说，该研究显示，来自老年雌性小鼠的 T 细胞生成的 CAR-T 细存在由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）耗竭引起的线粒体功能障碍，这导致 CAR-T 细胞在体内的干细胞样特性差，且抗肿瘤功能受损。此外，人类数据分析表明，年龄和 NAD 代谢均决定着对 CAR-T 细胞疗法的响应。更重要的，通过靶向 NAD 通路，研究团队成功恢复了源自老年人的 CAR-T 细胞的线粒体健康和功能。

恢复 NAD 水平，可使衰老的 CAR-T 细胞恢复在体内的功能

这些发现表明，伴随衰老的 NAD 水平下降是限制 CAR-T 细胞成功应答的因素，修复衰老导致的代谢和功能障碍（例如恢复 NAD 稳态），是改善 CAR-T 细胞疗法的一项很有前景的策略。