GUT：中国科学家首次发现，模拟禁食可通过假长双歧杆菌增强抗肿瘤免疫！

近日，由复旦大学附属中山医院缪长虹和复旦大学刘荣花领衔的研究团队，在著名期刊Gut上发表一篇重要研究论文[1]，发现了模拟禁食饮食增强抗肿瘤免疫的新机制。

他们基于肠癌小鼠模型发现，模拟禁食饮食可以让假长双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）在肠道中富集，而假长双歧杆菌产生的L-精氨酸会促进组织驻留记忆CD8阳性T细胞对肿瘤的浸润，进而增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。

值得注意的是，无论是模拟禁食饮食还是补充假长双歧杆菌，都可以提升CTLA-4抑制剂的疗效。此外，他们还发现，在接受模拟禁食饮食治疗的肠癌患者中，组织驻留记忆CD8阳性T细胞数量随着假长双歧杆菌和L-精氨酸的积累而增加，而且组织驻留记忆CD8阳性T细胞和假长双歧杆菌的丰度与肠癌患者预后较好有关。

这些发现表明，假长双歧杆菌可能是治疗肠癌的益生菌。复旦大学附属中山医院南克、钟梓文、岳颖和沈阳为该论文的共同第一作者。

研究一开始，缪长虹团队首先验证了模拟禁食饮食的抗肿瘤作用。

基于肠癌小鼠模型的研究显示，与自由进食的对照组相比，模拟禁食饮食能显著降低肠癌小鼠模型的肿瘤重量和大小。这说明模拟禁食饮食确实有一定的抗癌作用。

▲ 模拟禁食饮食（FMD）展现出抗肿瘤能力

鉴于肠道微生物组成与肠癌密切相关，以及模拟禁食饮食也会影响肠道微生物组成，缪长虹团队想知道模拟禁食饮食发挥抗肿瘤作用是否需要肠道微生物，因此他们又测试了广谱抗生素（ABX）处理的影响。

研究结果显示，抗生素处理会削弱模拟禁食饮食的抗肿瘤效果。于是，研究人员分析了模拟禁食饮食对肠癌小鼠模型肠菌的影响。从分析结果来看，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）和假长双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）的丰度，在模拟禁食饮食处理之后增加显著。

显然，上述两种细菌可能对模拟禁食饮食的抗肿瘤效果至关重要。

▲ 模拟禁食饮食（FMD）对肠菌组成的影响

通过分别补充罗伊氏乳杆菌和假长双歧杆菌，缪长虹团队发现，假长双歧杆菌才是发挥抗肿瘤作用的那个。

值得注意的是，即使是给自由进食的肠癌小鼠模型单独补充假长双歧杆菌，也可观察到抑制肿瘤生长的效果，这表明假长双歧杆菌在一定程度上可以再现模拟禁食饮食的抗肿瘤作用。

▲ 假长双歧杆菌是模拟禁食饮食发挥抗肿瘤作用的“关键先生”

接下来的问题就是，模拟禁食饮食导致的假长双歧杆菌富集，为何能增强抗肿瘤免疫。

在分析CD8阳性T细胞的特征之后，缪长虹团队发现，模拟禁食饮食显著增加了免疫细胞群中组织驻留记忆CD8阳性T（CD8阳性TRM）细胞的数量。不过，在无菌肠癌小鼠模型身上，模拟禁食饮食不能增加CD8阳性TRM的水平，但是补充假长双歧杆菌可增加TRM细胞数量。

以上结果说明，模拟禁食饮食通过富集假长双歧杆菌增加了肠癌小鼠模型的CD8阳性TRM细胞数量。

▲ 假长双歧杆菌是模拟禁食饮食提升抗肿瘤免疫的关键

至于假长双歧杆菌诱导CD8阳性TRM细胞数量增加的机制，缪长虹团队也做了深入的探索。

简单来说，假长双歧杆菌的富集会导致其代谢产物L-精氨酸的水平增加，L-精氨酸在被T细胞表面的转运蛋白SLC7A1识别转运之后，会促进T细胞的活化并往记忆表型分化，进而增加肿瘤中CD8阳性TRM细胞数量。

▲ 机制示意图

既然模拟禁食饮食可以增加肿瘤中抗癌T细胞的水平，研究人员很自然就想到了将模拟禁食饮食与免疫治疗联合使用。

从研究结果来看，单独使用模拟禁食饮食或假长双歧杆菌，均有一定的抗肿瘤效果。如果进一步联合CTLA-4抑制剂，治疗效果可以进一步提升。

▲ 模拟禁食饮食/假长双歧杆菌与免疫检查点抑制有协同作用

在研究的最后，缪长虹团队基于肠癌患者的数据，探索了上述机制是否适用于人体。

从结果来看，与肿瘤组织样本中假长双歧杆菌丰度低的肠癌患者相比，丰度高的患者总生存期（OS）更长；CD8阳性TRM细胞浸润水平较高的肠癌患者的OS也比浸润水平较低的患者长；而且假长双歧杆菌的丰度与CD8阳性TRM细胞浸润水平呈正相关。

▲ 假长双歧杆菌丰度/CD8阳性TRM细胞浸润水平与患者OS密切相关

基于模拟禁食饮食治疗肠癌患者的临床试验（ChiCTR2200062524）数据，缪长虹团队还发现，伴随着模拟禁食饮食诱导的假长双歧杆菌富集，肿瘤组织中CD8阳性TRM细胞数量和L-精氨酸水平也同步增加。

研究人员认为，这些数据表明，假长双歧杆菌和CD8阳性TRM细胞水平是肠癌患者的潜在预测性生物标志物，假长双歧杆菌富集和CD8阳性TRM细胞增加，或许有助于改善肠癌患者的预后。

▲ 人体数据证实上述发现

总的来说，缪长虹/刘荣花的这项研究成果，揭示了模拟禁食饮食通过肠道微生物提升抗肿瘤免疫的机制，并证实这种机制可能在肠癌患者体内也存在。

参考文献：

[1].Nan K, Zhong Z, Yue Y, et al. Fasting-mimicking diet-enriched Bifidobacterium pseudolongum suppresses colorectal cancer by inducing memory CD8+ T cells. Gut. Published online January 27, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2024-333020