Cell Death & Differ：海军军医大学邹最/于益芝/徐胜/陶翊桀揭示ERKSmurf1通过促进Caspase-11泛素化来调控非经典焦亡

脓毒症是一种由微生物引发的破坏性炎症反应，最终导致多器官功能障碍，其中由非经典炎症小体介导的细胞焦亡是关键因素。小鼠Caspase-11是该通路的核心，可直接被胞质内的脂多糖（LPS）激活。尽管已知泛素化能紧密调控细胞焦亡中的炎症反应，但其在调节非经典炎症小体中的作用尚不明确。

2026年1月8日，海军军医大学邹最，于益芝，徐胜和陶翊桀共同通讯在 Cell Death & Differentiation 在线发表题为“ERK/Smurf1 regulates non-canonical pyroptosis by prompting Caspase-11 ubiquitination”的研究论文。该研究揭示，E3泛素连接酶Smurf1是非经典炎症小体通路的关键负向调节因子。Smurf1介导Caspase-11第245位和第247位赖氨酸残基发生K48连接的多聚泛素化，进而通过26S蛋白酶体使其降解。此过程可被Smurf1第148位丝氨酸残基的ERK磷酸化进一步放大。

Caspase-11通过切割作用调节Smurf1的蛋白含量。值得注意的是，巨噬细胞特异性缺失Smurf1会加剧脓毒症诱导的小鼠死亡率，这归因于非经典炎症小体的过度激活。相反，在巨噬细胞中靶向补充Smurf1可降低脓毒症相关的高死亡率及炎症反应。因此，Smurf1是调节非经典炎症小体在革兰氏阴性菌感染时激活的关键因子。

严重脓毒症是一种由微生物引发的过度炎症反应，可导致多器官功能衰竭，因其高死亡率及治疗手段有限而构成重大公共卫生问题。革兰氏阴性菌感染相关的炎症通常由细菌细胞壁成分脂多糖（LPS）引起，LPS是脓毒症的主要诱因之一。LPS进入细胞质可激活Caspase-11，从而启动非经典Caspase-11/GSDMD介导的细胞焦亡。此外，被Caspase-11切割的GSDMD在质膜上形成孔道，通过钾离子外流介导的NLRP3炎症小体激活引发细胞焦亡。除切割GSDMD外，Caspase-11还能切割pannexin-1通道，导致ATP释放，进而激活嘌呤能P2X7受体介导细胞毒性。大量研究已证实Caspase-11在脓毒症中的关键作用，包括促炎细胞因子的释放、血栓形成的介导、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）释放的诱导以及生存率的降低。尽管非经典炎症小体在脓毒症中的作用已得到广泛认可，但其调控的具体机制在很大程度上仍不清楚。

泛素化作为一种关键的翻译后修饰，对炎症细胞具有重要的调控作用。这一复杂过程由E1、E2和E3三种酶依次协同完成。其中，E3泛素连接酶能够选择性结合底物，是决定泛素标记靶蛋白的关键因素，因而成为感染、炎症及癌症治疗药物开发的重要靶点。目前，泛素化对NLRP3、Caspase-1、ASC及白细胞介素-1β（IL-1β）的调控作用已较为明确。已有研究表明Caspase-11可与NEDD4相互作用并发生泛素介导的降解，但该过程的具体调控机制尚不明确。HECT型E3泛素连接酶Smad泛素化调节因子1（Smurf1）属于NEDD4家族，具有独特的结构特征。Smurf1参与调控人体多器官的生理及病理过程，通过催化超过40种蛋白的泛素化，影响细胞黏附、迁移、成骨细胞分化、炎症及肿瘤生长。目前尚未有Smurf1在非经典细胞焦亡中作用的报道；本研究发现Smurf1是Caspase-11的相互作用分子，在内毒素休克及脓毒症中发挥负向调控作用。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation ）

细胞外信号调节蛋白激酶1和2（ERK1和ERK2）是丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调控黏附、细胞周期进程、迁移、存活、分化、代谢过程、增殖及基因转录等一系列细胞功能。这些激酶促进细胞质与细胞核隔室内众多底物的磷酸化，包括关键调控元件和转录因子。ERK1/2通路在炎症级联反应中受到调控；例如，Smurf1介导的MEKK2泛素化与降解会减弱CpG（而非LPS）触发的ERK1/2激活，从而降低巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的分泌。然而，ERK1/2如何影响细胞核外的其他分子以调控炎症，目前仍不清楚。

本研究阐明了Smurf1在非经典炎症小体激活中的负向调控作用。Smurf1与Caspase-11直接相互结合，并介导Caspase-11发生K48连接型泛素化，而该过程需要ERK1/2对Smurf1进行磷酸化。此外，作者发现Caspase-11能够切割Smurf1，从而阻止其自身的降解。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01654-w