Nat Commun：发现控制胆固醇和心脏病风险的小RNA分子

由加州大学河滨分校生物医学科学家领导的研究团队，发现了一种先前被忽视的小型RNA分子，它在控制人体胆固醇生成和心脏病发展过程中起着主要作用。这种名为tsRNA-Glu-CTC的分子，可能成为未来旨在降低高胆固醇疗法的新潜在靶点。

研究人员利用在加州大学河滨分校开发的测序技术PANDORA-seq，成功检测到了肝脏中隐藏类型的小型RNA（肝脏是胆固醇代谢的核心器官）。他们发现，tsRNA-Glu-CTC在肝脏中含量极高（占所有可检测到的tsRNA或tRNA衍生小RNA的65%以上），并能直接响应胆固醇水平的变化。该研究在小鼠中进行。

这项研究确定了tsRNA-Glu-CTC与SREBP2之间的直接联系。SREBP2是一种被称为胆固醇生成"主调控因子"的关键蛋白。

"我们发现，当tsRNA-Glu-CTC水平升高时，它会增强SREBP2的活性，从而开启合成胆固醇的基因，"加州大学河滨分校医学院生物医学科学教授、该研究发表在《自然-通讯》上的论文第一作者Changcheng Zhou表示。"这一机制直接导致胆固醇水平升高，并增加患动脉粥样硬化（即动脉堵塞）的风险。"

动脉粥样硬化是一种常见且严重的疾病，由胆固醇、脂肪和其他物质组成的粘性斑块在动脉中缓慢积聚引起。这种积聚使动脉变窄，减少了富含氧气的血液流向身体组织和器官。根据美国国立卫生研究院的数据，大约50%的年龄在45至84岁之间的美国人患有未确诊的动脉粥样硬化。

在他们的鼠标模型中，研究人员成功地使用了一种反义寡核苷酸——一种旨在阻断RNA的遗传物质——来降低tsRNA-Glu-CTC的水平。这导致小鼠的胆固醇降低，动脉粥样硬化程度减轻。

Zhou解释说，这种方法与现有他汀类等胆固醇药物相比，具有"上游"优势，因为他汀类药物作用于代谢通路的下游。"通过靶向引发胆固醇生成增加的分子，可能实现对这一过程更根本、更早期的调控，"他说。

Zhou的团队还发现，天然存在的、经过化学修饰的tsRNA-Glu-CTC形式比合成版本更能有效地调节胆固醇，这一发现可能指导未来靶向药物的开发。

虽然大部分初步工作是在小鼠模型中进行的，但与人类的相关性很强。研究人员分析了人类血液样本，观察到tsRNA-Glu-CTC水平升高的个体往往循环胆固醇也较高，这表明新发现的调控机制在人体生理中是活跃的。

"我们的研究首次证明了tsRNA可以直接影响胆固醇代谢和心脏病，为预防心血管事件指明了新的方向，"Zhou说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xiuchun Li et al, A cholesterol-responsive hepatic tRNA-derived small RNA regulates cholesterol homeostasis and atherosclerosis development, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-67387-z.