小核酸药物! 靶向诱导型miR-1224可以显著恢复脑中风

在美国，缺血性中风是导致死亡和认知障碍的第五大原因。缺血性中风导致脑血流量严重减少，导致氧气和营养物质缺乏，从而导致大脑受累部位的神经细胞死亡和脑梗塞。

二十年前，研究者实验室发现，在浓度基础上，天然维生素E的α-生育三烯酚(TCT)形式在神经保护特性方面比更知名的α-生育酚更有效。在几种生物学环境中，维生素E的两种主要形式，α-生育酚和TCT，已知具有截然不同的功能。

天然维生素E的α-生育三烯醇(TCT)形式比更广为人知的α-生育酚更有效地预防中风。对犬中风的血管造影研究表明，TCT对脑血管有好处。本研究试图了解这种效应的分子基础。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.019.

近日，来自印第安纳大学医学院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Inducible miR-1224 silences cerebrovascular Serpine1 and restores blood flow to the stroke-affected site of the brain”的文章，该研究揭示了SERPINE1具有恶化中风结果的脑血管功能。依赖于MIR-1224的SERPINE1抑制可以通过饮食TCT和小分子抑制剂TM5441实现。

在本研究中，研究者在小鼠中，补充TCT通过诱导miR-1224改善了中风影响部位的血流灌注。对激光捕获显微解剖的中风脑部位的miRNA分析表明，miR-1224是唯一诱导的血管miR。慢病毒敲除miR-1224显著削弱了TCT对卒中预后的其他有益影响。

对原代脑微血管内皮细胞的研究揭示了miR1224的直接血管生成特性。在没有接受TCT治疗的小鼠中，提前立体定向注射模拟卒中部位的miR-1224显著改善了卒中结果。机械学研究确定SERPINE1是miR-1224的靶标。

下调SERPINE1增强了miR-1224模拟物在脑内皮细胞中的血管生成反应。通过饮食TCT和药物抑制SERPINE1，增加了中风影响部位的脑血管血流量，并保护了中风。

补充TCT可改善卒中小鼠大脑部位的血流灌注

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.019.

MiR-1224直接靶向SERPINE1可以改善中风患者的脑血流灌注。这种对TCT预防中风的分子基础的更大范围的补充是实质性的，因为最近报道的饮食TCT补充剂对150名已经经历过微小中风的患者产生了有益的影响，因此他们面临着中风的高风险。

此外，由于已知的纤维蛋白凝块的神经退变特性，这项研究的发现提供了TCT敏感的机制通路的第一个交叉点，这些途径可能与天然维生素E TCT在缺血性卒中中的神经保护和促血管功能直接相关。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ravichand Palakurti et al. Inducible miR-1224 silences cerebrovascular Serpine1 and restores blood flow to the stroke-affected site of the brain. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Jan 2;31:276-292. doi: 10.1016/j.omtn.2022.12.019.