Adv Sci：上海交通大学谢芸等通过一根针分两层给药，真皮抗炎、皮下修脂肪各管各的

皮肤病会在表皮、真皮及皮下组织逐层发生分层病理性重塑，但现有治疗手段无法实现精准、可控的分层靶向干预。

2026年9月21日，上海交通大学谢芸、崔文国、杜亚伟、李青峰共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Layer-Specific Dermal and Subcutaneous Delivery via Modular LNP–Hydrogel-Integrated Threaded Microneedles”的研究论文。本研究构建一种螺纹微针-mRNA递送平台，可实现皮肤分层靶向给药。依托空间转录组学分析并结合临床样本验证，研究筛选出皮肤纤维化各分层特异性治疗靶点。

将优化后的脂质纳米粒（LNPs）整合至微针结构中：微针表层搭载速释水凝胶，可递送SIRT1激动剂以缓解真皮成纤维细胞衰老；微针设置螺旋沟槽，旋转刺入皮肤时可定向将PGC1αmRNA-LNPs沉积至皮下脂肪层，使该基因原位表达，逆转脂肪细胞纤维化表型。在博来霉素诱导的小鼠皮肤纤维化模型中，该给药体系可减轻真皮细胞衰老、减少细胞外基质（ECM）沉积，恢复皮下脂肪正常组织结构，整体改善皮肤纤维化程度。这种分层靶向微针-mRNA递送策略，为复杂性皮肤病提供了精准治疗新思路。

皮肤病的发病与复发均和表皮、真皮、皮下组织等不同皮肤分层的病理性异常重塑密切相关，但现有治疗方案缺乏可实现分层靶向干预的有效手段。近年来单细胞转录组与空间转录组学研究证实，皮肤病理损伤具备显著的分层特异性特征：表皮-真皮交界区以炎症细胞浸润、皮肤屏障破损为核心表现；网状真皮层主要发生成纤维细胞活化、肌成纤维细胞分化，伴随细胞外基质（ECM）过量沉积，最终引发纤维化；而皮下层则出现脂肪萎缩、代谢紊乱及免疫微环境重塑。因此，针对皮肤不同分区开展精准、协同的分层靶向干预，成为提升治疗效果、降低疾病复发率的关键策略。将多组学筛选靶点技术与可程序化、快速验证的mRNA递送平台相结合，有望为皮肤病药物研发带来突破性变革，最终实现适配不同皮肤分层的精准靶向治疗。

目前，基于mRNA的疗法已逐步应用于皮肤相关领域，尤其在创面修复方向得到探索。但适用于皮肤的成熟高效mRNA递送技术仍较为匮乏。现有递送体系难以穿透角质层屏障，且无法在目标皮肤分层实现分层特异性给药。若将mRNA递送载体模块化整合至微针高分子基质中，可在微创给药的基础上实现高效、局部、可时序调控的mRNA表达。在此基础上，进一步研发具备分层靶向干预能力的微针递送平台，能够更好适配各类皮肤病的分层病理特征，推动长效原位精准治疗的发展。

针刺式微针可通过人工操作或机械限位装置精准控制单根或微针簇毫米级刺入深度。为实现药物沿穿刺通道深层三维递送，本团队前期构建了螺纹微针递送平台。微针表面加工有连续螺旋沟槽，并配套可控旋转穿刺装置，穿刺过程中可稳定推进药物，维持组织与微针间均匀摩擦界面。螺旋沟槽可容纳、保护纳米制剂药物，使其沿穿刺轨迹分层定向沉积，降低穿刺剪切力与组织损伤，同时提升给药稳定性与实验可重复性。该平台在多项动物模型中均表现出良好生物相容性与递送效率。综上，螺纹微针平台结合mRNA递送技术，在开发皮肤病分层靶向疗法方面具备巨大应用潜力。

皮肤纤维化是典型的分层重塑类皮肤病，核心病理改变为网状真皮层成纤维细胞活化、细胞外基质（ECM）大量沉积，病变可进一步累及表皮与皮下组织，最终造成皮肤结构与功能失衡。本文以螺纹微针为载体，选取皮肤纤维化作为疾病模型，构建分层靶向微针-mRNA联合治疗体系。该方案重点优化mRNA适配性与分层给药结构设计，攻克皮肤mRNA给药两大核心瓶颈：角质层屏障穿透难、穿刺深度不可控，实现药物向网状真皮定向沉积、靶基因高效原位表达以及时序可控的分层协同干预。

图形摘要（摘自Advanced Science ）

本研究联合空间转录组筛选与分子生物学验证，鉴定出分层特异性治疗靶点：表皮/真皮浅层靶点SIRT1、真皮-皮下移行区靶点PGC-1α。随后通过优化脂质纳米粒（LNP）配方，制备适配微针制备工艺的mRNA递送载体，并搭建一体化分层给药体系：微针表面包载含SIRT1激动剂的速释水凝胶，抑制衰老真皮成纤维细胞的衰老相关分泌表型（SASP）；螺旋沟槽内包载负载PGC-1αmRNA的LNPs，旋转穿刺时定向沉积至真皮-皮下组织区域，实现靶基因原位表达与时空协同干预。在博来霉素诱导的小鼠皮肤纤维化模型中，该治疗方案可减轻真皮细胞衰老、下调SASP相关信号通路、修复皮下脂肪正常组织结构，整体显著缓解皮肤纤维化病变。综上，该螺纹微针体系可向真皮-皮下分层定向递送小分子药物与mRNA，为皮肤病精准靶向干预提供通用性技术方案。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77624