Science子刊：在成年小鼠视网膜中将视网膜米勒胶质细胞重编程为类似于视网膜神经节细胞的神经元

眼睛中的神经退行性疾病导致失明，因为哺乳动物的神经系统缺乏再生能力。在其他脊椎动物中，如鱼类和两栖动物，视网膜能够取代失去的神经元并恢复视觉功能。米勒胶质细胞（müller glia）是脊椎动物视网膜的主要胶质细胞，可作为具有神经系统再生能力的物种中神经源性祖细胞的来源。然而，在哺乳动物的视网膜中，米勒胶质细胞对视网膜损伤的反应是炎症反应而不是再生反应。

在一项新的研究中，美国华盛顿大学医学院生物结构教授Tom Reh及其研究团队首次发现非神经元细胞经过诱导后可以模拟小鼠眼睛中的特定神经节细胞。这一进展有望有朝一日能为科学家们创造出一条治疗包括青光眼、黄斑变性和帕金森病在内的多种神经退行性疾病的新途径。相关研究结果发表在2022年11月25日的Science Advances期刊上，论文标题为“Reprogramming Müller glia to regenerate ganglion-like cells in adult mouse retina with developmental transcription factors”。

Reh团队之前已发现小鼠视网膜组织中的胶质细胞经诱导后可以变成神经元。如今他们改进了这一过程，以生产特定的细胞。Reh说，“我们主要只能制造一种类型的神经元---双极神经元（bipolar neuron）。就像我们当时所说的，我们可以制造一种没有人因疾病而失去的神经元。因此，虽然这非常令人惊讶，但它也不是超级临床相关的。从那时起，我们一直在试图弄清楚，我们是否可以对哺乳动物的这一过程进行进一步修补，看看我们是否可以扩大可再生的神经元类型的范围。”

在过去的三年里，Reh团队研究了脊椎动物（比如斑马鱼）中具有再生能力的称为转录因子的蛋白。转录因子是与DNA结合并调节基因活性的蛋白。这反过来又控制着决定细胞结构和功能的蛋白的产生。

此前，Reh团队学会了通过小鼠视网膜米勒胶质细胞过表达促神经因子Ascl1使之恢复到更原始的状态，即视网膜祖细胞。然后进一步的处理可以将所产生的视网膜祖细胞推向其他方向。

Pou4f2和/或Islet1刺激RGC样神经元的再生。图片来自Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abq7219。

在这项新的研究中，Reh团队测试了组合使用促神经因子Ascl1和其他的发育上重要的转录因子是否能够更加精确地将源自视网膜米勒胶质细胞的视网膜祖细胞变成特定的视网膜细胞。具体来说，他们探讨了Ascl1过表达与其他两种不同类型的转录因子---Islet1和Pou4f2---组合使用的效果。这两种不同类型的转录因子已被证明对发育中的视网膜的细胞命运决定很重要，其中Pou4f2对视网膜神经节细胞（RGC）分化是必要的，而Islet1对包括RGC在内的几种类型的视网膜神经元的发育很重要。

他们发现，Pou4f2和Islet1以及Ascl1在成年小鼠米勒胶质细胞中的表达引导由米勒胶质细胞产生的一个神经元亚群走向类似于RGC的细胞命运。这些由米勒胶质细胞产生的RGC样神经元(i)可以用正常RGC的标志物进行免疫标记；(ii)通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），具有与发育中的RGC相似的转录组；(iii)比单独由Ascl1产生的神经元具有更广泛的电生理特征，如动作电位；以及(iv)显示与发育中RGC相似的染色质易接近性模式。这些研究结果表明，组合使用与发育有关的转录因子，可以将源自米勒胶质细胞的神经再生导向特定的细胞类型。

Reh说，这种方法“有可能具有真正广泛的适用性，因为它的原理是使你的胶质细胞成为类似祖细胞的细胞，但如今你不只是让这种细胞做它想做的事情。你控制它并引导它进入特定的发育轨迹。我认为这将普遍适用于大脑修复和脊髓修复的其他领域。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Levi Todd et al. Reprogramming Müller glia to regenerate ganglion-like cells in adult mouse retina with developmental transcription factors. Science Advances, 2022, doi:10.1126/sciadv.abq7219.