青春重启？！Cell：利用小分子化合物TAC能成功恢复TERT水平，逆转衰老特征

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员证实：通过治疗，可以恢复端粒酶特定亚基的“年轻”水平，并且在临床前模型中显著减轻了衰老的迹象和症状。相关研究结果于2024年6月21日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks”。

这项新的研究发现了一种小分子化合物，它能恢复端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase, TERT）的生理水平，而通常随着年龄增长，TERT的活性自然下降。在年老实验室模型中维持TERT水平可减少细胞衰老和组织炎症，促进新神经元的形成并改善记忆，还能增强神经肌肉功能，从而提高力量和协调性。

研究人员发现TERT不仅具有延长端粒的功能，还能作为转录因子影响许多基因的表达，这些基因指导着神经发生、学习和记忆、细胞衰老和炎症。

论文通讯作者、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症生物学教授Ronald DePinho博士说，“TERT的表观遗传控制是衰老早期细胞功能衰退的核心调节器，它通过管理与学习、记忆、肌肉功能及炎症相关基因的活动发挥效用。通过药物手段恢复TERT至年轻时期的水平，我们实际上重新设置了这些基因的活动模式，不仅增强了认知和肌肉表现，还有效减轻了多种与年龄增长相关的疾病特征。这一成果不仅是理解衰老过程的一大步，也为开发针对衰老及相关疾病的新疗法开辟了前景广阔的道路。”

TERT 的丧失与衰老有关

端粒酶逆转录酶（TERT）的缺失或功能下降是衰老过程中的一个核心环节，这一现象与多种表观遗传变化紧密相关，这些变化逐渐削弱了身体的机能和生理状态。

端粒作为染色体末端的保护帽，对维持染色体稳定性至关重要，其随年龄增长的逐渐缩短是衰老的标志性特征之一。当面对环境压力，如自由基的攻击，会加速端粒的损耗，引发DNA损伤响应，促使细胞进入衰老状态，释放促炎因子，不仅加速组织老化，还可能促进癌症的发生。

端粒酶作为一种保护机制，负责端粒的延伸，但随着年龄增长，TERT会遭受表观遗传学层面的抑制，导致其活性减退，这一现象在阿尔茨海默病等老年性疾病中尤为显著。

先前，DePinho实验室已证明，TERT基因的失活会加速衰老过程，而重新激活TERT则能够逆转这一状态。值得注意的是，即使在不分裂的细胞，如神经元和心肌细胞中，TERT也显示出能够促进细胞恢复青春的潜力，暗示其功能超越了简单的端粒维持。基于这些认识，研究团队，包括DePinho教授和论文第一作者Hong Seok Shim博士，致力于寻找方法以提升TERT活性，以期对抗衰老。

TERT激活化合物（TAC），逆转衰老特征

通过对超过65万种化合物进行高通量筛选，研究人员发现了一种小分子TERT激活化合物（TERT activating compound, TAC），它能从表观遗传学上抑制TERT基因，恢复它在年轻细胞中的生理表达。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.048

在相当于 75 岁以上成年人的临床前模型中，TAC 治疗 6 个月后，海马体（记忆中心）中出现了新神经元形成，认知测试的表现也有所改善，这一改善与TERT促进涉及学习、记忆及突触功能相关基因表达的能力相吻合，TERT能够与多种基因调控的转录因子复合体相互作用，调节它们的活性。

此外，TAC治疗显著减少了与年龄相关的全身炎症反应（即“炎症衰老”），这是许多老年疾病的关键标志，并通过抑制关键衰老标记基因p16，有效清除了衰老细胞。TAC还显著改善了模型动物的神经肌肉功能，包括协调性、握力和运动速度，成功逆转了随年龄增长而发生的肌肉质量、强度和功能下降的现象（少肌症）。在体外实验中，TAC处理增强了人体细胞端粒的合成，减少了端粒DNA损伤信号，延长了细胞的增殖能力，进一步证明了其在人体模型中的有效活性。

DePinho说，“这些临床前成果非常鼓舞人心，特别是考虑到TAC能被广泛吸收，包括进入中枢神经系统这样的关键组织。当然，为了确保其在长期治疗应用中的安全性和有效性，我们还需要开展更多研究。不过，这些发现深化了我们对衰老分子机制的理解，揭示了潜在的药物干预靶标，为开发针对多种衰老相关疾病的防治策略开辟了新径。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Hong Seok Shim et al. TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.048.