“智能菌”攻克肾结石！《Science》改造肠道细菌，精准降解尿液草酸
来源：iNature 2026-01-29 08:36
该研究通过用卟啉诱导启动子取代天然必需基因调控，将条件衰减改造成一种利用卟啉的Phocaeicola vulgatus 菌株，以允许可逆植入。
长期以来，肠道微生物群一直是临床治疗的理想靶标。通过这种途径成功的治疗取决于确保治疗生物体的植入和治疗后的清除。
2025年7月17日，斯坦福大学Weston R. Whitaker团队在Science 在线发表题为Controlled colonization of the human gut with a genetically engineered microbial therapeutic的研究论文，该研究通过用卟啉诱导启动子取代天然必需基因调控，将条件衰减改造成一种利用卟啉的Phocaeicola vulgatus 菌株，以允许可逆植入。
在临床前模型中，将五基因草酸降解途径导入可逆移植菌株中，可以减少高草酸尿（肾结石的一种原因）的治疗候选物。1/2a期临床试验证明了卟啉的剂量依赖性丰度和人体可逆植入，尿液中草酸盐的减少，以及实现长期治疗的遗传稳定性挑战。
下消化道已经进化到能够利用其常驻微生物群的多种功能，从而为靶向工程细胞治疗提供了一个分区但具有生物学意义的位点。开创性的努力倾向于采取直接的方法，通过输送最大耐受剂量的细菌来表达治疗活性，同时暂时居住在肠道中。尽管在动物身上显示出疗效，在人类身上也表现出良好的安全性，但这些疗法一直难以显示出临床疗效。定殖策略可以使治疗浓度高到足以驱动药效所必需的活性。
Phocaeicola vulgatus，一种工业化人群肠道微生物群中丰富的拟杆菌科家族成员，这些细菌经过工程设计，可以发挥治疗功能。在此之前，研究人员通过添加编码利用海藻衍生多糖卟啉的基因来改造拟杆菌科菌株，使定植水平随卟啉浓度可调。在小鼠中，工程拟杆菌科克服了定植抗性。虽然强大的植入技术是必要的，但为了治疗目的，它必须是可逆的。
结合卟啉的利用和必要的基因调控，可以实现可逆的植入（图源自Science ）
该研究开发了一种治疗方法，通过设计P. vulgatus的高通量草酸降解途径来解决肠内高草酸尿症（EH），这是一种临床需求未得到满足且与胃肠道有机制联系的疾病。该研究通过用卟啉诱导启动子取代天然必需基因调控，将条件衰减改造成一种利用卟啉的Phocaeicola vulgatus菌株，以允许可逆植入。
在临床前模型中，将五基因草酸降解途径导入可逆移植菌株中，可以减少高草酸尿（肾结石的一种原因）的治疗候选物。1/2a期临床试验证明了卟啉的剂量依赖性丰度和人体可逆植入，尿液中草酸盐的减少，以及实现长期治疗的遗传稳定性挑战。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu8000
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