蔡立慧院士团队发完Cell，再发Nature
来源：iNature 2026-01-30 11:46
研究结果表明磷脂酰胆碱代谢的紊乱与 ABCA7 相关的阿尔茨海默病风险有关，并突出了可能的治疗途径。
脂质转运蛋白 ABCA7 的功能缺失变异体会显著增加患阿尔茨海默病的风险，但其如何影响细胞状态以引发疾病仍不清楚。
2025年9月10日，麻省理工学院蔡立慧（Li-Huei Tsai）团队在Nature 在线发表题为ABCA7 variants impact phosphatidylcholine and mitochondria in neurons的研究论文，该研究通过对人类大脑样本进行单核基因转录组测序分析，发现多种神经细胞类型普遍存在与罕见的 ABCA7 功能缺失变异体相关的基因表达变化。
表达 ABCA7 水平最高的兴奋性神经元出现了脂质代谢、线粒体功能、DNA 修复和突触信号通路的紊乱。携带常见阿尔茨海默病相关变异体 ABCA7 p.Ala1527Gly 的神经元也出现了类似的转录失调，这一变异体通过分子动力学模拟预测会改变 ABCA7 的结构。具有 ABCA7 功能缺失变异体的诱导性多能干细胞（iPS）衍生的神经元重现了这些转录变化，表现出线粒体功能受损、氧化应激增加和磷脂酰胆碱代谢紊乱。
补充 CDP-胆碱可促进磷脂酰胆碱的合成，从而纠正这些异常情况，并使淀粉样β蛋白的分泌以及神经元的过度兴奋性恢复正常——这些都是阿尔茨海默病的关键特征，而这些特征在 ABCA7 功能障碍的情况下会更加严重。
总之，研究结果表明磷脂酰胆碱代谢的紊乱与 ABCA7 相关的阿尔茨海默病风险有关，并突出了可能的治疗途径。
另外，2025年9月4日，麻省理工学院计算与人工智能系 Manolis Kellis 团队与 Picower Institute 的蔡立慧团队的刘尊鹏博士和张珊珊博士等在Cell 在线发表题为Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer’s disease progression and cognitive resilience的研究论文，该研究从 111 名阿尔茨海默病患者和对照个体的 384 个死后大脑样本中获取了 350 万细胞的单细胞表观基因组和转录组数据，并将其整合在一起。
本研究为阿尔茨海默病的进展和认知恢复提供了关键见解，并提供了一个全面的单细胞多组学图谱，以推进对阿尔茨海默病的理解。
在 APOE4 基因变异之后，由提前终止密码子（PTC）引起的 ABCA7 基因罕见的失活功能（LoF）突变是阿尔茨海默病（AD）的最强遗传风险因素之一，其风险比约为 2。ABCA7 基因中的常见单核苷酸多态性也会适度增加 AD 风险，这表明 ABCA7 功能障碍在更广泛的群体中对疾病风险有显著影响。尽管其意义重大，但 ABCA7 失活变异影响 AD 风险的确切细胞机制仍不明确。
ABCA7 的功能在于将磷脂物质运输穿过细胞膜，从而维持细胞膜的不对称性，并促进大脑内的脂质运输。小鼠模型研究表明，ABCA7 功能障碍会促进淀粉样蛋白沉积，妨碍星形胶质细胞和小胶质细胞对淀粉样蛋白的清除，并增加神经胶质的炎症反应。
基于 ABCA7 基因突变携带者样本的死后前额叶皮质 snRNA-seq 资料集（图源自Nature ）
对人类细胞系和组织的最新研究已发现，脂质代谢紊乱可能是将 ABCA7 功能障碍与阿尔茨海默病风险联系起来的潜在机制。然而，尚未对不同人类脑细胞类型中 ABCA7 缺失效应进行系统分析。专门针对患者中已知的 ABCA7 无义突变变体的研究有限，现有的大多数研究主要集中在完全敲除 ABCA7 的情况上。
单核 RNA 测序（snRNA-seq）已成功识别出与其他阿尔茨海默病相关基因（如 APOE 和 TREM2）相关的细胞类型特异性转录变化，并为疾病机制和治疗靶点提供了见解。在此，该研究生成了人类死后前额叶皮质（PFC）中 ABCA7 功能缺失变异体的细胞类型特异性转录组 snRNA-seq 图谱。
利用这一资源，该研究确定了人类大脑中 ABCA7 功能缺失变异体的细胞类型特异性相关特征——特别是在神经元中——并通过实验证实了这些预测结果，实验对象为携带 ABCA7 缺失突变体的人类神经元。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09520-y
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
