Adv Sci：华东师范大学徐凌燕等团队合作发现肌少症和代谢障碍的潜在治疗靶点

骨骼肌约占人体体重的40%，是机体代谢活动与能量稳态调控的核心枢纽。肌纤维是骨骼肌的基本组成单位，主要分为慢缩氧化型（Ⅰ型）与快缩型（Ⅱ型）两类，二者各具独特的生理特性。慢速反应氧化纤维（I型）具有高线粒体密度和强健的氧化能力，能够满足长时间体力活动时增加的能量需求，因此对长期耐力表现至关重要。与之相对，快缩型（Ⅱ型）肌纤维可根据代谢特性的差异进一步分为两个亚型。快缩与慢缩肌纤维均可通过精准调控线粒体的生物合成与功能，参与机体能量稳态的维持以及糖脂代谢的调节。

骨骼肌会经历年龄相关肌少症，即随着年龄增长，骨骼肌质量和功能逐渐且广泛性地丧失，通常伴随着体脂逐渐增加，随后出现全身性代谢失调。蛋白质平衡丧失和线粒体功能障碍对肌少症都很重要。肌肉合成代谢和分解代谢途径的失衡导致肌肉蛋白质、细胞器和细胞质净流失，最终导致骨骼肌的丧失。线粒体呼吸和骨骼肌生物生成的改善可以缓解年龄相关的肌少症。快速纤维更容易发生与衰老相关的萎缩。

相比之下，慢纤维含有更多核糖体，蛋白酶体和伴护蛋白表达较高，以支持蛋白质更替并维持质量，但在衰老过程中更易减少氧化酶活性和呼吸能力。因此，肌少症的多面性质在识别关键调节因子时面临挑战，该调控因子能有效改善这两种肌肉纤维在衰老过程中的表现。

热休克转录因子1（HSF1）是一种转录因子，通过激活热休克蛋白（HSPs）的转录，协调细胞对蛋白质毒性应激的反应。已经充分证实，HSF1通过蛋白质质量控制、应激适应和细胞存活促进寿命和多组织稳态。近年来，本团队及其他研究者陆续发现了HSF1在代谢调控中的作用及机制，其功能涉及白色脂肪棕色化、胰岛素敏感性调节及肝脂肪变性改善等方面。

此外，在小鼠后肢悬吊、协同肌切除及肌内注射心脏毒素（CTX）等肌萎缩与再生模型中，研究人员发现HSF1可能通过诱导热休克蛋白表达、抑制促炎细胞因子释放，参与调控肌肉萎缩与再生过程。除了经典的热休克蛋白激活途径外，本团队及其他研究者还通过在不同系统中开展染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq），发现了众多非经典的HSF1靶基因。

骨骼肌HSF1通过SIRT3-PGC1α信号轴缓解年龄相关性肌少症及线粒体功能衰退的作用机制示意图（摘自Advanced Science ）

其中，本团队明确了HSF1与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC1α）之间存在转录与转录后层面的分子关联。PGC1α是调控骨骼肌与产热脂肪中能量代谢、线粒体生物合成及功能的核心因子。

此外，有研究表明，PGC1α的两个关键亚型——PGC1α1与PGC1α4，可通过不同机制调控骨骼肌的线粒体功能与肌纤维肥大。鉴于年龄相关性肌萎缩及后续代谢紊乱对人群的广泛影响，本研究旨在探究HSF1在衰老过程中对肌纤维萎缩与肌肉线粒体功能障碍的调控作用，以及其对机体全身能量代谢的影响。