科学家揭示了骨髓间充质基质细胞中影响DNA损伤后维持造血所必需的机制

野生型P53的功能经常被小鼠双分钟2(MDM2)蛋白抑制，MDM2是一种E3泛素连接酶，靶向P53蛋白酶体降解。通过全局或组织特异性MDM2缺失进行的遗传学研究已经确立了MDM2在调节p53中的主要功能，并表明MDM2缺失的致命性表型归因于p53活性的增加。

先前的研究表明，在骨髓间充质干细胞中，Nutlin-3a介导的P53激活通过HIF-1α途径下调CXCL12的表达。CXCL12也称为基质细胞衍生因子1或SDF-1，由血管周围MSCs分泌，调节造血干细胞的归巢、增殖和分化。此外，虽然MDM2抑制剂(MDM2i)恢复P53活性是癌症治疗的一种有前途的方法，但关于这些药物对骨髓微环境的影响的信息很少。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05844-7

近日，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Mdm2/p53 levels in bone marrow mesenchymal stromal cells are essential for maintaining the hematopoietic niche in response to DNA damage”的文章，该研究结果揭示了MDM2在BM-MSC中的生理功能，确认了P53通路在AML中的未知作用，并扩大了我们对MDM2的造血毒性机制的理解。

间充质基质细胞(MSCs)是骨髓(BM)生态位的重要组成部分，为维持造血干细胞提供必要的支持。为了进一步了解P53和MDM2在骨髓间充质干细胞中的生理功能，我们在体内建立了针对MDM2和/或TrP53的可追踪的条件性小鼠模型。

研究者证明MDM2对于BM-MSCs的出现、维持和造血支持是必不可少的。骨髓间充质干细胞中MDM2单倍体功能不全导致遗传毒性应激相关的血小板减少，提示MDM2在造血中起功能作用。在急性髓系白血病(AML)的同基因小鼠模型中，BM-MSCs中TrP53的缺失提高了存活率，并保护BM免受小鼠Mdm2i DS-5272的造血毒性。这些转录变化与BM-MSCs糖酵解、糖异生和HIF-1α的失调有关。

OSX-Mdm2fl/+小鼠P53基因缺失导致骨硬化

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05844-7

总之，本研究揭示了Mdm2/p53通路在MSCs分化和BM止血中的重要性。Mdm2和p53之间的平衡对于维持MSCs以及依赖于MSCs的造血细胞的存活至关重要。因此，Mdm2/p53通路在骨髓微环境稳态中的作用可能具有重要的治疗意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Rasoul Pourebrahim et al. Mdm2/p53 levels in bone marrow mesenchymal stromal cells are essential for maintaining the hematopoietic niche in response to DNA damage. Cell Death Dis. 2023 Jun 23;14(6):371. doi: 10.1038/s41419-023-05844-7.