Cell Death & Differ：为耐药胃癌“松绑”！复旦大学汪学非等团队发现DNA修复关键新通路，靶向EXOC4乙酰化可恢复放化疗敏感性
来源：iNature 2026-03-23 15:11
本研究揭示了EXOC4一种依赖于乙酰化的核功能，即协调PRMT5介导的KU70对称性二甲基化，从而增强NHEJ修复。破坏这一调控轴可使癌细胞对DNA损伤更为敏感，表明EXOC4是胃癌潜在的治疗靶点。
放化疗抵抗仍然是胃癌治疗中的一个主要障碍，其主要原因在于肿瘤细胞通过增强DNA修复机制来克服治疗损伤。
2026年3月14日，复旦大学汪学非 ，阮元元，Jie Sun和Junjie Zhao共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为Acetylation-dependent nuclear translocation of EXOC4 regulates KU70 methylation to facilitate non-homologous end joining的研究论文。
该研究证明，核定位的胞外分泌体复合物组分4（EXOC4）通过增强非同源末端连接介导的DNA修复，促进了胃癌的放化疗抵抗。具体而言，p300介导的EXOC4第433位赖氨酸乙酰化诱导了其核转位。
在细胞核内，EXOC4促进了PRMT5与KU70之间的相互作用，诱导了PRMT5催化KU70第318位精氨酸的甲基化。这一修饰增强了KU复合物的DNA结合亲和力，从而加速了DNA双链断裂修复。一种靶向EXOC4 K433位点的多肽能够抑制乙酰化依赖的核输入，减少KU70的甲基化，并在临床前模型中恢复肿瘤对放化疗的敏感性。
综上所述，该研究结果揭示了p300–EXOC4–KU70轴是放化疗抵抗的关键调控通路，并提示其为一个有前景的治疗靶点。
胃癌仍然是全球主要的健康挑战，其临床结局普遍较差，在中国尤其如此，其病例数约占全球总数的一半。单纯手术治疗的成功率有限，这促使了多模式治疗策略的采用。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将围手术期化学治疗确立为标准治疗方案。
尽管新辅助化学治疗能将R0切除率从66.7%提升至81.9%，辅助治疗能将5年生存率从49.6%提高至55.3%，但治疗抵抗仍是主要障碍。抵抗机制涉及DNA修复增强、生存通路激活以及肿瘤微环境重塑等多个方面。目前对这些调控网络的理解尚不全面，且缺乏可靠的生物标志物，这持续阻碍着胃癌患者辅助治疗方案的优化。
基因组稳定性对细胞存活至关重要，而DNA修复功能受损是肿瘤发生的一个标志。在肿瘤进展过程中，癌细胞面临来自复制应激以及放疗、化学治疗等外部损伤造成的大量DNA损伤，这使得DNA修复不可或缺。双链断裂（DSB）主要通过两种途径修复：同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。
在NHEJ通路中，KU70（由XRCC6编码）作为初始传感器，通过与KU80（由XRCC5编码）形成异源二聚体来识别DSB，并募集DNA-PKcs以及XRCC4-LIG4复合体，以促进末端连接。越来越多的证据表明，KU70表达升高与放化疗抵抗性增强相关，提示肿瘤可能通过增强NHEJ来适应并抵抗细胞毒性损伤。
模式机理图（图片源自 Cell Death & Differentiation ）
胞外分泌体复合物组分4（EXOC4）是八亚基胞外分泌体复合物的核心组分。除了在囊泡运输、膜融合以及通过引导极性蛋白转运至特定膜区域以维持上皮极性等经典功能外，EXOC4还被发现是肿瘤恶性程度的调控因子。在乳腺癌中，EXOC4通过膜结构交互作用介导了对抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用的抵抗。
作者前期的研究表明，EXOC4的表达与胃癌侵袭性密切相关，其在弥漫型胃癌中的表达水平高于肠型胃癌，并通过激活FAK通路促进侵袭和转移。值得注意的是，作者还观察到EXOC4存在核定位现象，这可能与其恶性潜能相关，促使作者进一步探究其在胃癌中的作用。
本研究揭示了EXOC4一种依赖于乙酰化的核功能，即协调PRMT5介导的KU70对称性二甲基化，从而增强NHEJ修复。破坏这一调控轴可使癌细胞对DNA损伤更为敏感，表明EXOC4是胃癌潜在的治疗靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01705-w
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